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中国CAR-T治疗癌症首案:争议CAR-T药品、疗法属性

2018年09月19日  07:00   21世纪经济报道   朱萍,武瑛港  

“我想着CAR-T能把我老公的淋巴癌治好,就算没效果,也能回盐城继续化疗,但没想到人没了。我老公第三次正式去做CAR-T治疗前,精神很好,还吃了5个煮鸡蛋和一盒方便面。”9月16日,卞秀芳接受21世纪经济报道记者采访时说道。

“我想着CAR-T能把我老公的淋巴癌治好,就算没效果,也能回盐城继续化疗,但没想到人没了。我老公第三次正式去做CAR-T治疗前,精神很好,还吃了5个煮鸡蛋和一盒方便面。”9月16日,卞秀芳接受21世纪经济报道记者采访时说道。

卞秀芳的丈夫王志慧今年57岁,确诊恶性淋巴肿瘤1年,在2017年12月开始参加徐州医科大学附属医院(下称二院)CAR-T临床试验,今年2月28日王志慧正式接受治疗,之后出现便血、呕血等症状,3月5日医院下发病重通知书,3月8日病情进一步恶化,3月13日王志慧中断治疗,在出院的救护车中死亡。

上文中的“二院”全名为徐州医科大学附属医院,属于三甲综合性医院。王志慧接受的“CAR-T”治疗全称为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法,曾多次创造癌症治疗奇迹,尤其在治疗急性白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤等疾病时效果显著。根据二院的出院记录,王志慧所患正是弥漫大B细胞淋巴瘤。

卞秀芳说,一直没有人告诉她做CAR-T治疗会有较大副作用,直到医生给王志慧输入免疫T细胞后,才让他们签署“知情同意书”。为此,卞秀芳认为自己的丈夫不应该是这样的结局,医院没有尽责,为此她将二院告上法庭,并要求131万元赔偿,这是国内第一起免疫细胞疗法CAR-T医疗纠纷诉讼。

据媒体报道,8月23日上午第二次开庭中,双方主要矛盾聚焦在CAR-T到底属于药品还是治疗技术上。原告方坚持认为,CAR-T已经纳入国家药监局管理,应按照药品临床试验管理。而二院表示,CAR-T只是一种新的治疗手段,这是一项科学研究性质的临床试验。目前法院要求原告向国家药监局进行书面咨询,明确CAR-T临床试验是否需要药监局审批后才可以开展。

对于卞秀芳的诉讼,王志慧的主治医生、二院血液科副主任医师曹江9月17日接受21世纪经济报道记者采访时说,接受王志慧是希望能用新的技术帮助他,但所有的CAR-T治疗都会有风险,在事前已经告知过王志慧及其家属,“我认为医院方是无责的”。

两张“知情同意书”?

一年前,王志慧确诊为恶性淋巴肿瘤。2017年12月之前,他在盐城市第一人民医院接受治疗,医生告诉卞秀芳二院有种CAR-T免疫细胞疗法可以治疗淋巴癌。

卞秀芳联系了曹江,同时把丈夫的各种化验结果用微信给曹江发过去,曹江看后让她到二院一趟,了解情况。

CAR-T全称是嵌合抗原受体T细胞,其原理是从病人身上分离出T淋巴细胞,然后用基因工程技术,赋予T细胞能识别特定肿瘤细胞、特异杀死该种肿瘤细胞的能力,最后通过自体输回病人体内。

据卞秀芳描述,曹江和程海都是二院CAR-T疗法试验的主要研究者,但在接受治疗之前,两位医生都没有告诉她任何关于CAR-T疗法风险以及知情同意书的事情,直到细胞快输完的时候,才有医生让他们签知情同意书。

不过,对于卞秀芳的说法,曹江不认同,并表示:“我对卞秀芳多次讲过,癌症晚期病人走投无路时,才采用CAR-T疗法试一试,不能保证百分百有效,可能出现负面反应。”

卞秀芳方面向21世纪经济报道记者表示,知情同意书存在两个版本。《徐州医科大学附属医院临床研究项目学术审查批件》显示,审查文件中的知情同意书版本号为V1.0,版本日期是2017年2月10日,王志慧签的知情同意书版本号V1.0,但版本日期却是2016年3月3日。

根据《徐州医科大学附属医院临床试验伦理委员会伦理审查批件》(《伦理审查批件》)的审查意见要求,研究过程中若变更主要研究者,或对临床研究方案、知情同意书、招募材料等的任何修改,申请人应提交修正案审查申请。

西安交通大学医学院第一附属医院肿瘤外科副主任张勇告诉21世纪经济报道记者,目前CAR-T试验只要医院的伦理委员会审批通过,即可开展临床试验。

原告方面认为,二院在开展CAR-T临床研究前,该医疗机构研究人员、伦理委员会及其学术委员会没有严格按照《医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法》第六条、第十条之规定,进行认真审查。

“按照临床管理办法需要审批12项,但他们只审了5项。”原告方指出,根据上述《伦理审查批件》,医院伦理委员会审查了临床研究方案、知情同意书、病例报告表主要研究者履历和产品生产方资质证明5项,未对立项申请书、项目经费来源证明等7项内容进行审查。

“两个版本知情同意书具体有哪些区别,这也是很重要的问题。”原告方接受21世纪经济报道记者采访时表示。

9月19日,医院方面就此回应21世纪经济报道记者称,王志慧患者当时签署的知情同意书是以既往的白血病治疗模板为基础进行修订的。最早的白血病治疗同意书页眉是2016年3月3日,因此在淋巴瘤的知情同意书中没有及时修改,导致了批件版本日期与实际签字的知情同意书页眉日期不符。对于知情同意书的内容,是严格按淋巴瘤CAR-T治疗的程序拟定的,内容与患者接受的临床试验是完全一致的,没有两个版本之说。

21世纪经济报道记者留意到,卞秀芳签字版本的知情同意书称:“CAR-T细胞治疗恶性肿瘤技术被推选为2013年的肿瘤学最大成就,在复发、难治性急性淋巴白血病治疗中达到了超过90%的完全缓释率。”

对此,曹江强调:“90%的比例指的是白血病,对于王志慧的病情我们也是客观地告诉他具体情况。目前在二院用CAR-T细胞治疗的患者已经有几十例,在有效率方面达到了国际标准,美国的有效率方面也只是在70%-80%。”

张勇告诉21世纪经济报道记者,目前CAR-T细胞治疗较为有效的是在白血病上的应用,而在实体瘤方面比较弱。“因为免疫检查点抗体需要通过激活身体中能识别和杀死肿瘤细胞的天然淋巴细胞来对抗肿瘤,首先需要能够识别,但就像坏人不会在头上贴标签一样,对于实体瘤要进行识别仍是很困难的事情。”

解放军总医院分子免疫学研究所主任韩为东教授、魏建树教授以及郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心主任张毅教授在2018年2月《Science》增刊联合撰写的综述,指出尽管CAR-T疗法已在许多研究中,显示出传统肿瘤治疗手段难以达到的治疗效果,但该疗法的治疗效果仍存在诸多局限性。

包括血液肿瘤复发率较高,如在诺华公布的CTL019针对59例复发或难治性急性淋巴细胞白血病(ALL)儿童和青少年患者的临床试验结果中,仅有18例患者在12月后持续完全缓解。这意味着,多数患者接受CAR-T治疗后都会复发。

同时,实体瘤治疗尚待突破:和血液肿瘤相比,CAR-T治疗在实体瘤方面遇到的问题更为棘手。一方面,实体瘤发生部位不像血液系统散布全身。CAR-T细胞要归抵达实体瘤病灶,并浸润到肿瘤内部,是其发挥抗实体瘤细胞的先决条件。另一方面,即便CAR-T细胞能够浸润进入到实体肿瘤内部,也会面临其内部免疫微环境的抑制。

争议CAR-T属性

卞秀芳一直认为王志慧不应该这么快就走了。王志慧第三次到二院的画面她至今仍记忆犹新。“我老公身体和精神都很好,2月份来医院之前还吃了5个水煮蛋、一碗面和年糕。”

但2月28日,王志慧采取CAR-T治疗;3月2日清晨出现便血。“恶性淋巴瘤怎么会出血呢?” 卞秀芳在接受采访时反复发问了几次,她说医生告诉她出血是因为CAR-T中毒。

对此,曹江向21世纪经济报道记者表示,王志慧来的时候就已经是淋巴癌晚期,而且之前化疗的时候就有过出血的情况,只要瘤还在胃里,就有可能出血。并且曹江强调,CAR-T治疗是一项技术,他也是希望有新的技术可以帮助患者。

曹江此前接受媒体采访时表示,在治疗后,王志慧也确实出现过细胞因子风暴,当时已及时进行药物治疗,不是致死原因。

9月19日,二院方面回复21世纪经济报道记者的信息中也指出,该患者确诊为淋巴瘤Ⅳ期,经过多次化疗病情没有控制,属于难治性淋巴瘤。预后很差,一般存活不超过半年。近年来CAR-T细胞疗法已在国际上多个医疗中心证实对难治、复发性淋巴瘤有效率达50%-80%,该疗法是患者的最后一线希望。

但卞秀芳始终认为是医生没有向她解释清楚CAR-T治疗的副作用严重性。“与我老公同期住院进行CAR-T治疗的一位内蒙古病友,在输入CAR-T细胞的第二天就办理出院,在返乡的火车上出现腹腔出血症状,最终抢救无效死亡。医生说是因为贫血,不是毒副作用。如果当时医生跟我解释清楚这个治疗严重后果我们肯定不做了。”

对此二院称,上述内蒙古患者输注CAR-T后的第二天,坚决要求出院,家人劝阻多次无效,因此患者自动出院,出院时患者生命体征平稳。出院后患者的病情医生也无法跟进及处理。是否出现死亡不应归结于CAR-T治疗本身。

6月12日,卞秀芳将二院告上徐州市泉山区人民法院。

卞秀芳表示已无力承担鉴定费用,因为CAR-T治疗,在二院住院、检查还有在院外买药等一共花了20多万,现在已经欠了很多债。

针对CAR-T治疗的费用问题,张勇告诉21世纪经济报道记者,目前各医院收费方式会存在差异,有的免费,有的根据临床项目进展,前期免费,后期可能收取一定费用;有的前期收费后期免费等。

原告方给21世纪经济报道记者出示的二院知情同意书中显示,参加CAR-T试验不会获得任何补偿,但可免费获得专家系统的体格检查、病情评估以及一个疗程的CAR-T治疗。曹江表示:“对患者进行CAR-T治疗的环节是免费的,其他费用需要正常缴纳。”

北京大学医学部免疫学系副主任王月丹指出,案件如果要继续走下去,必须要有医疗损害鉴定,但核心是要对 “CAR-T治疗”给出一个定义。

据了解,在原国家食药监局发布的《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》对其适用的细胞治疗产品范围进行了限定,是指用于治疗人的疾病,来源、操作和临床试验过程符合伦理要求,按照药品管理相关法规进行研发和注册申报的人体来源的活细胞产品。不过这仅是试行指导,还没有形成正规的法规。

美国南加州大学Norris综合肿瘤中心终身教授陈思毅向21世纪经济报道记者解介绍说,CAR-T在美国是作为细胞药品来审批的,在招募受试时,与药品试验一样,并不收费。

在王月丹看来,对于中国的CAR-T治疗的监管方式,如果让国家药监局来全部监管也并不现实,因为药监局人手等有限。“但可以按原来工商注册管理企业的方法来管理临床试验的医院,具体责任落实到医院,让医院自律,不能按标准进行临床试验的,可以按违法经营罪来追究院方领导责任。”

但王月丹还特意强调,CAR-T治疗确实在一定程度上效果显著,而且技术也在进步,希望不能因此次事件对CAR-T治疗发展本身否认,更不希望因此禁止国产CAR-T发展。

作为以人体细胞为原料的“活的药物”,CAR-T疗法监管曾历经从无到有、从模糊到明确的过程,中间也一直伴随着许多争议。直到2017年12月,CFDA发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》,CAR-T疗法的监管规则才逐渐明确,即将CAR-T疗法作为药品,而非单纯的新兴治疗技术被规范。(编辑:陆宇)

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