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恒瑞医药宣布PD-1上市获批 国内第五个PD-1玩家入局

2019年05月31日  12:33   21世纪经济报道 21财经APP   卢杉  

价格重要吗?重要,也不重要。

5月31日午间,“千呼万唤”的恒瑞医药公告了旗下PD-1药物上市获批。

此次获批的PD-1药物为注射用卡瑞利珠单抗,规格:200mg,注册分类:治疗用生物制品 1 类,受理号:CXSS1800009,批件号:2019S00365。

审批结论:根据《中华人民共和国药品管理法》及有关规定,经审查,本品符合药品注册的有关要求,有条件批准注册,适应症为“至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤”,发给药品批准文号,同时发给新药证书。

2018年4月18日,恒瑞医药及子公司苏州盛迪亚生物医药有限公司、上海恒瑞医药有限公司递交的本品药品注册申请获受理。

注射用卡瑞利珠单抗是人源化抗 PD-1 单克隆抗体,可与人 PD-1 受体结合并阻断 PD-1/PD-L1 通路,恢复机体的抗肿瘤免疫力,从而形成癌症免疫治疗基础。适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗。

加上恒瑞,目前国内已有5个PD-1单抗药物获批上市,此前的4个分别是进口的BMS旗下Opdivo(欧狄沃)、默沙东的Keytruda(可瑞达),和国产的君实生物(拓益)和信达生物(达伯舒)。

目前,抗 PD-1 抗体国外目前有同类产品 Nivolumab、Pembrolizumab 已获批上市。Nivolumab 由 BRISTOL MYERS SQUIBB 公司开发,商品名为 Opdivo,最早于 2014 年在美国获批上市;Pembrolizumab 由 Merck Sharp & Dohme 公司开发,商品名为 Keytruda,最早于 2014 年在美国获批上市。上述两种药品目前均已在国内获批上市。

国内目前信达生物和君实生物开发的同类抗 PD-1 单抗注射液于 2018 年获批上市,百济神州等企业的相关药品正处于上市申请审批阶段。

经查询 IMS 数据库,2018 年抗 PD-1 抗体全球销售额约为141.7亿美元,国内销售额约为643.75万美元。

截至目前,恒瑞的产品项目已投入研发费用约为5.04亿元人民币。

第三家国产

根据CDE数据,恒瑞注射用卡瑞利珠单抗(CXSS1800009)最早在2018年4月23日获得受理承办,之后多次发补,最近一次为2019年5月16日。

根据恒瑞2018年报,2018年,恒瑞营收174.18 亿元,同比增长25.89%;归母扣非净利润为38.03亿元,同比增长22.60%。肿瘤药品销售额较去年增长29.23%,影像线产品销售额较去年增长22.67%,麻醉线产品同比增长29.25%。

2018年恒瑞投入研发资金26.70亿元,比上年增长51.81%,占销售收入的比重15.33%。PD-1也是恒瑞投入最高的单个产品。

相较于其他几家PD-1单抗,恒瑞的卡瑞利珠单抗关键临床数据以及药物与可瑞达/欧迪沃临床数据对比中,临床获益是确定的,但业内讨论比较多的是其皮肤毛细血管增生不良反应。 

本土外资鏖战PD-1

一般来说,上市获批后大家最关注的是药品定价,毕竟多少钱、吃不吃得起最重要。但由于前几家上市的企业打起了“价格战”,恒瑞的价格也几乎是可以预见地“低”。

2018年12月17日,首个国产PD-1君实生物的特瑞普利单抗注射液宣布获批上市,适应症为黑色素瘤。2019年1月7日,特瑞普利单抗注射液(拓益)公布定价:7200元/240mg(支),合30元/mg,年治疗费用18.72万元。2月26日在北京开出首张处方,在全国51座城市销售。加上药物援助方案,符合赠药条件的患者估计一年10万以下。

2018年12月27日,信达生物的PD-1也宣布获批,适应症为霍奇金淋巴瘤。2019年3月5日,信达公布信迪利单抗注射液在中国地区的售价为7838元/100mg,是“K”(帕博利珠单抗)同等规格的四折左右,也低于同规格的“O”药价格。信达同时推出“3+2”积分项目,援助后,患者每个月的治疗费用约为1.39万,年治疗费用为16.7万左右。非赠药患者27万左右。

国产药物价格远低于进口。

黑色素瘤适应症的K药价格为17918元/100mg(支),即179元/mg,年费用大约在60万元。O药价格为40mg/10ml:4591元,100mg/10ml:9260元。不同病情和体重的患者剂量和用药不一样,简单类比,非赠药患者K药费用一年大约35万~50万不到,O药费用大约30万。参加O药援助计划的患者年费用跟信达差不多,K药高一些。

2018年7月26日,默沙东宣布Keytruda帕博利珠单抗(Pembrolizumab)正式获得国家药品监督管理局审批,用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。3月29日, Keytruda获批了新的适应症:联合培美曲塞、顺铂一线治疗EGFR和ALK阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)。

此次肺癌适应症的获批比黑色素瘤意义大很多,因为肺癌患者群体比黑色素瘤患者群体多很多。目前全球有Keytruda和Tecentriq获批为NSCLC的一线疗法。

都说PD-1之后是适应症的竞争,在与百时美施贵宝Opdivo的竞争上,Keytruda迈出了关键性的一步,成为首个在中国获批两个适应症的PD-1药物。

2018年,Keytruda营收71.71亿美元,增长高达88%,反超了BMS旗下Opdivo的67.35亿美元(+36%)。且这两个重磅免疫药物之争远未结束,特别是在中国市场,随着本土PD-1药物在2019年的组团上市,价格和市场争夺将更有看头。

价格压力之下,Keytruda也进一步推出了患者援助计划。2019年4月2日,中国初级卫生保健基金会宣布,帕博利珠单抗注射液(可瑞达®)获批肺癌后,符合相应医学条件的非鳞状非小细胞肺癌患者也纳为项目援助对象。

后续还有百济神州虎视眈眈。2018年8月百济神州提交了PD-1单抗的申请,大概率也快要获批了。除了君实获批适应症为黑色素瘤外,信达、恒瑞和百济申请的均为霍奇金淋巴瘤。

O药和K药在中国的上市价格几乎是全球最低,君实和信达一公布价格更是大幅低于进口。除了价格,这些创新药企拼的更是产品竞争力和后续商业化能力,包括药品质量、产能、渠道、销售团队以及医保等要素。

“我觉得PD-1今后几个月或者几年,主要问题在于产能,而不是价格的问题。因为PD-1是大分子、是抗体,生产复杂,病人需求还是很大的。另外是质量的问题。”百济神州中国区总经理兼公司总裁吴晓滨在接受21世纪经济报道采访时表示,对于销售团队,“我们整个商业化团队大概500多人,而且还在继续扩建当中。目标是把国内的肿瘤医院和综合医院肿瘤科,比较大一点的中等城市的这类医院全部都覆盖。”

产能上,百济计划一是与勃林格殷格翰合作,二是正在广州建设的生产基地总体量24000升,1期工程将于明年完工,PD-1会在生产基地投产后在广州生产。

根据信达招股书,将对包括PD-1药物在内建立直销团队,“目前我们正在建立及预期将于获得信迪利单抗上市批准时拥有一支由250人组成的商业化团队。”并在市场需求增加时增至500人。产能上,生产楼宇1目前第一阶段生产设施为三套1000升的一次性生物反应器,预期现有设施将能够支持最先推出两种产品直至2020年的商业生产需求。

君实负责人称,“我们自建了销售团队,计划招募200多人,团队负责人和主要成员都来自于国际跨国药企。” 产能上,据其招股书,君实生物有两个单克隆抗体生产基地,其中苏州吴江生产基地在完成预期升级后生产能力将达到3000升发酵能力。

据Evaluate Pharma数据,2022年全球肿瘤治疗市场将达到1920亿美元,其中PD-1/ PD-L1贡献接近300亿美元,到2022年,Opdivo、Keytruda、Tecentriq的销售额将分别达到99.12亿、95.09亿和49.37亿美元,位列全球药品销售的第3、4和18位。

从目前在国内的销售看,上海医药为O药和K药的全国总代理商,据其2018年三季报,截至报告期末,Opdivo销售收入为1.9亿元,Keytruda分销收入为1.5亿元。

君实2018年报显示,营收292.76万元,同比下降94.63%。研发支出5.38亿元,同比增长近一倍。销售和渠道支出2030.4万元。2018年下半年开始,公司新组建了超过200人的商业化团队,为抗PD-1单抗拓益的上市做商业化准备。君实2019年一季报营收7907万元,主要来自于特瑞普利单抗的销售,这也是开售一个月的销售额。

君实在IPO文件中对比了各家的竞争情况:

不知道国内医药一哥恒瑞会给自己的PD-1定什么目标,拭目以待。

新型“副作用”

近日,日本曝出明星抗癌药Opdivo出现严重副作用的新闻,给最近大热的免疫药物PD-1浇了一盆凉水。

此次涉事的PD-1药物为百时美施贵宝(BMS)旗下俗称“O药”的纳武利尤单抗注射液(nivolumab injection)Opdivo,在中国商品名为欧狄沃。2014年7月,Opdivo成为全球第一个获批上市的PD-1免疫检查点抑制剂。

5月9日,日本共同社报道,据日本厚生劳动省(PSEHB)安全司司长通知,根据上市后药物不良反应案例的积累,为引起医疗保健专业人员等的关注,Opdivo包装说明书进行了更改,在“临床显着不良反应”项目中增加了“垂体功能障碍(CTCAE 4级以上或皮质醇小于4.0μg/dL的严重病例)”的描述。

据报道,已有11例垂体功能障碍与Opdivo存在因果关系,包括3例黑色素瘤和8例非小细胞肺癌患者,2018年11月7日,有一例非小细胞肺癌死亡病例。

Opdivo在日本的所有者小野制药株式会社(Ono)在5月10号发表声明回应了这一事件,“尽管Opdivo导致该事件的机制尚不清楚,但ONO认为由于其增强免疫应答的作用,不能排除Opdivo施用引起该事件的可能性。”

简单归纳总结一下企业方的观点:这些患者并不一定是因为Opdivo发生了副作用反应,但可能有一定的关系。

对于此次发生的脑垂体炎副作用在中国的情况,BMS中国方面回复21世纪经济报道称:脑垂体炎作为罕见不良反应,已在全球及中国获批适应症产品说明书中标明,用以提醒医疗专业人士发现并及时采取相应措施。总体而言,相较于化疗,肿瘤免疫治疗的安全性及耐受性良好。截至目前,在中国卫生监管部门所批准的适应症范围内,未获悉类似潜在不良事件。

21世纪经济报道记者查阅了美国食品和药物管理局FDA批准Opdivo时的不良反应表述,由于nivolumab(即Opdivo)在美国获批了多个适应症,列举几个如下:

2016年5月17日,FDA批准nivolumab用于霍奇金淋巴瘤。最常见(报告至少20%)不良反应是疲劳、上呼吸道感染、咳嗽、发热和腹泻。其他常见不良反应(报告至少10%)包括皮疹、瘙痒、肌肉骨骼疼痛、恶心、呕吐、腹痛、头痛、周围神经病变、关节痛、呼吸困难、输液相关反应、甲状腺功能减退或甲状腺炎。

其他免疫介导的不良反应发生在1%至5%的患者中,包括皮疹、肺炎、肝炎、甲亢和结肠炎;21%的患者报告了严重的不良反应;1%至3%的患者中有严重不良反应包括肺炎、胸腔积液、发热、输液相关反应和皮疹。

2017年2月2日,FDA批准nivolumab治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。最常见的不良反应是疲劳、肌肉骨骼疼痛、恶心和食欲减退。14名患者死于疾病进展以外的原因,其中4名死于肺炎或因nivolumab引起的心血管衰竭。不良反应导致17%的患者停用剂量。

2018年8月16日,FDA批准nivolumab用于转移性小细胞肺癌的三线治疗。在245名患者中,最常见(≥20%)的不良反应是疲劳、食欲减退、肌肉骨骼疼痛、呼吸困难、恶心、腹泻、便秘和咳嗽。nivolumab在10%的患者中停止了不良反应,25%的患者至少有一次因不良反应而停药。45%的患者出现严重不良反应。最常见(≥2%)的严重不良反应是肺炎、呼吸困难、胸腔积液和脱水。

O药是近年来不折不扣的“网红”抗癌药之一,其高关注度也让这次副作用事件充满争议。

O药与其所属的PD-1抗体类药物,是近年来医学领域最热门的免疫治疗,也是最具前景的研究方向之一。

不同于传统药物的治疗逻辑,免疫疗法并不直接杀伤癌细胞,其作用对象是免疫细胞,主要靠激发或调动人体自身的免疫系统,动员免疫细胞进行抗癌。

打个比方,人体自身的免疫系统其实很强大,本是可以自动识别癌细胞然后进行攻击的。但癌细胞会狡猾地伪装自己,以逃过免疫细胞的监控,让免疫系统“踩刹车”。免疫疗法的基本逻辑就是用别的办法让免疫细胞松开刹车,继续识别和攻击癌细胞。

但由于在人体正常组织里激活了免疫机制起效,在此过程中也有可能调动不针对癌细胞的免疫反应而导致攻击正常细胞,就会对正常的组织、器官有影响,引发炎症等副作用。比如出现肺炎的副作用是因为肺部免疫细胞太强大了,导致肺部细胞出现一些损伤,脑垂体炎也是类似的机制。这类的反应即为“免疫相关不良事件”(immune-related adverse events,irAE)。

PD-1能成为网红,当然肯定是有疗效的,不然各家药企也不会研发扎堆、上市就打价格战。但与此同时,PD-1也不是万能神药,药物都有副作用,只是比例、程度不同;免疫疗法的副作用一直存在,脑垂体炎也是业内早有认知的副作用。

5月19日,在第二届百济神州实体肿瘤高峰论坛上,百济神州高级副总裁汪来也回应了这一问题,“PD-1对于脑垂体方面的影响早有披露,这个严重副作用的发生率很低。PD-1会激发自身免疫的反应,而自身免疫激发之后在不同组织里会对自身器官有一定影响。现在大家对于PD-1抗体产生的毒副作用有越来越多的认识,能及早治疗、干预,比如用一些激素基本上都能把它控制住。”

中国医学科学院肿瘤医院主任医师王洁教授说,在肺癌领域,发病率、死亡率在国内都居首位,是最具有挑战性之一的瘤种。“非常幸运,肺癌无论在靶向治疗还是免疫治疗上都一路高歌,在一些特殊的亚型里更是屡战屡胜。但在这样的情形之下,一定要冷静。”王洁认为,说免疫治疗是“神药”,从某种角度来说未必不可,因为它实现了一种对病人可能伤害比较小的治疗。“免疫治疗的五年生存率数据比以往传统治疗方式翻了几倍,但还是远远不够,如果不加筛选去做治疗,客观缓解率只有10%—20%。免疫治疗在不同阶段涵盖的因素是不一样的,应该组合起来建立一个体系,在临床研究设计的时候,应该真正设计出能够解决我们中国患者问题的方案。”

同时,广东省人民医院终身主任、中国胸部肿瘤协作组(CTONG)主席吴一龙教授强调了副作用的风险:

“第一个问题是免疫治疗为什么热起来?首先免疫治疗跟过去的治疗有一个非常大的不同点,就是泛瘤种,几乎所有的瘤种都可以试一试。泛瘤种在中国每年几百万,每个肿瘤都有希望用到,热度就起来了。”

“第二,在免疫治疗中,一部分病人是可以治愈的,过去完全不可能治愈的肺癌,现在五年生存率有16%。原本老百姓心目中的不治之症,现在有五分之一的稻草,是不是就热起来了?”

“但是要看到,五分之一的病人能获益,也就是有五分之四的病人是不能获益的,也就是说大部分病人还是不能从免疫治疗得到好处。这意味着病人家属对免疫治疗的期望值不能太高,不能说用下去一定有效。如何解决问题,是我们的任务,怎么把五分之一的有效率提升为变成五分之四,这是我们未来一段时间的工作。”

“另外,免疫治疗跟过去的治疗方法副作用是不一样的,比较低,可以接受。但是免疫治疗带来一些我们见都没见过的副作用,这一点必须引起大家警惕。坐立不安,原来只有在精神病才看到,而现在免疫治疗带来了这样的问题。刚刚公布的垂体炎,以前就没有见过。所以我们期望值不能太高,还要警惕它的副作用。”

“因此我们在学术推广免疫治疗时强调,要非常慎重地使用,而且我们必须培养一批医生意识到这个并发症、并会处理,这样才安全。只有一定的热度再加上一定的理性,两者结合,才能让免疫治疗发挥更大的作用。”

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