21世纪经济报道记者季媛媛 上海报道  近日以来，Omicron（奥密克戎）变异株的出现广受关注，也是这一变异株的出现，让全球陷入了恐慌之中。

2021年11月9日，南非首次从病例样本中检测到一种新冠病毒B.1.1.529变异株。短短2周时间，该变异株即成为南非豪登省新冠感染病例的绝对优势变异株，增长迅猛。11月26日，WHO将其定义为第五种“关切变异株”（variant of concern, VOC），取名希腊字母Omicron（奥密克戎）变异株。截至12月1日，据荷兰BNO News统计数据显示，全球已有21个国家报告了奥密克戎毒株确诊病例，累计242例。

针对奥密克戎的不断蔓延，不少国内外专家纷纷表示，接种新冠疫苗仍是目前有效应对奥密克戎毒株的手段。然而，也有观点认为，现有疫苗难以应对奥密克戎毒株。

来势汹汹的奥密克戎毒株真有这么可怕？它是否会对我们产生影响？针对目前严峻复杂的疫情防控形势，疫苗又该如何发挥有效作用？针对这一系列的问题，21世纪经济报道记者采访了长期从事冠状病毒疫苗研发的结构生化专家王年爽博士，围绕奥密克戎以及疫苗研发等相关话题进行了沟通。

王年爽博士毕业于清华大学生命科学学院，后于美国从事博士后研究。冠状病毒结构和疫苗设计专家，从事冠状病毒研究9年，合作解析第一个新冠病毒S蛋白结构。他发明的S-2P技术被广泛应用于Moderna（莫德纳）、辉瑞-BioNTech(拜恩泰科)、强生等公司生产的数十亿剂疫苗产品中。论文累计引用上万次，有9项发明专利。现为再生元制药公司研发科学家。

《21世纪》：近期，世卫组织将奥密克戎变异株列入“关切变异株”（VOC），从您目前掌握的信息来看，能不能给我们分析一下奥密克戎毒株的特征？它会对疫情带来哪些影响？

王年爽：分析变异株，我们关注的主要有两点：传播能力和免疫逃逸能力。奥密克戎变异株最令人吃惊的一点是它序列的变异程度。它全基因组中的有义突变超过50个，尤其是最关键的S蛋白上的突变超过30个，这是之前的变异株从来不曾有过的情况。更重要的是，S蛋白上的突变，是各种逃逸突变的一个集合，之前的Alpha、Beta、Gamma、Delta上面出现的那些主要的逃逸突变，在新毒株上几乎都能够找到踪迹，并且还又添加了更多。也就是说，当前比较确认的一点，它是当下已知的逃逸突变最多的一个变异株，预计也是当前逃逸能力最强的一个毒株。至于其传播能力，当下还不能得出准确的结论。但是并不容乐观。一方面，从序列的角度来看，它含有的不少突变，与传播能力较强的Alpha和Delta变异株中已验证能提升传播能力的突变非常相似；另一方面，当下的一些有限的传播证据也显示它正在突破Delta的围攻。至于接下来的发展会怎样，还要保持密切监视。

《21世纪》：从Alpha到Delta，新冠病毒变异是否会持续下去？有人说新冠病毒会像SARS那样消失，也有人说会像流感那样常态化。您如何看待变异毒株的发展态势？对于这种加速变异的过程有没有一定的阻止方式？

王年爽：新冠病毒跟SARS病毒不一样。SARS比较容易被控制，主要是因为症状明显，并且潜伏期传染性低。因而常规非药物干预措施比较容易发挥效果，因而在一个较短的时间内就被彻底扑灭了。

但新冠病毒感染者有很多症状并不明显，并且潜伏期可传染。这给隔离防控带来非常大的困难。并且变异株出现的时间也比我们开始预想的快很多，新的变异毒株从出现到扩散进展时间太快，没有给我们留下太多时间。在去年下半年，Alpha、Beta、Gamma这几个突变株出现后，结合我们对冠状病毒本身基因组特征和抗原进化能力的了解，我们已经能基本预判彻底铲除这个病毒的可能性是微乎其微了。尽管人类在新冠暴发后已经尽了最大努力，用最快时间研发出了有效疫苗。该病毒未来应该会一直突变下去，这是它本身特点决定的。至少就目前的科技来讲，无法实现彻底铲除新冠肺炎病毒。未来的流行应该会像流感一样，流行的病毒株不断变化，疫苗也相对应的持续更新。

《21世纪》：您刚刚说会一直突变下去，现在疫苗预防也是大家在推行的政策，包括您刚刚说的持续变异，那么接种疫苗是不是可以阻止变异毒株的不断扩散？

王年爽：新冠疫苗的作用，对新冠这种不断变异的毒株起的作用和流感疫苗是非常相似的，有效疫苗也能防止传播和在人群中提供保护能力。但是最终还是很难防止它继续突变，而突变会导致疫苗有效率降低和突破感染的增加。最终新冠肺炎会像流感一样，隔一段时间会产生一种新的毒株，疫苗在这种情况下应该也是需要随机应变，根据变异株的特点再继续更新疫苗。另一方面就是，即使突变导致了疫苗有效力下降，这种保护能力也不是完全丧失。疫苗还是会提供一定的基础保护能力，重症率也会降低。因此接种疫苗是绝对有必要的。

除了疫苗，最近药物方面的进展也很多，包括刚刚出现的默克和辉瑞分别研发的小分子药物。这也使得，预期人类会和新冠病毒达成一定程度的妥协，一方面人类至少在短期内无法消灭新冠病毒，变异株将不断产生；另一方面，在有疫苗、有药物的情况下，新变异株的传播也会被抑制，同时感染者的重症率和死亡率会降低，大概率会降到流感的程度，这也是可预见的未来的趋势。  

《21世纪》：现在各大疫苗企业也在不断推进针对新变毒株疫苗研发，目前针对变异毒株的疫苗研发进展有哪些突破及难点？哪些疫苗技术比较能预防变异毒株？

王年爽：我们在经历了Beta、Gamma、Delta之后，疫苗公司已经都积累了一些经验，都在讨论怎样快速更新疫苗。包括Moderna、辉瑞、阿斯利康等公司都对这个毒株表示关注和积极应对。疫苗开发的难点其实主要在最初研发的过程，我们很幸运，目前来看，几种技术路线生产新冠疫苗的成功率都很高。变异株的研发相对来说难点不是特别大。当然如何验证有效性要取决于国家监管部门。在临床试验过程上不会要求那么高。

对于现在有几种技术路线来说，其疫苗更新的难度和速度各有不同。

目前，腺病毒疫苗和mRNA疫苗更新速度比较快，只需要更新基因序列就可以，就像辉瑞和BioNTech所言，可以在100天内调整和生产COVID-19疫苗，以应对“疫苗逃逸”变种；重组蛋白疫苗相对来说会慢一些，因为它除了需要更新基因序列之外，要产生蛋白，而这个蛋白的产生时间相对来说比较长；灭活疫苗相对来说也不会较快，因为它需要制备新的种子株，从头开始培养，整个生产过程需要从零开始。当然，在新冠的变异株的应对上，其他因素也不容忽视，很重要的就是意志力和决心。对我们国家来说，相关部门肯定会有所准备，在各种程序上进行优化，这也会加速各家疫苗生产进程。  

《21世纪》：现在有很多疫苗上市应用，从技术的角度来看，目前保护率的高低还有哪些方面需要关注？有人说是抗原，有人说是佐剂，从技术的角度您有哪些见解？

王年爽：佐剂是非常关键。佐剂主要针对重组蛋白疫苗而言。之前很多的一些一期、二期临床试验的数据也显示了佐剂的重要性。譬如葛兰素史克（GSK）的AS03佐剂，Novavax的Matrix-M佐剂，还有其他的几种优秀的佐剂，确实在提升中和抗体滴度，还有保护率方面有非常大的优势。有一个好的佐剂可以点石成金，让抗原诱导的中和抗体滴度成倍上升。同时，抗原也是一个重要的衡量指标。现在对于抗原来说，新冠疫苗现在用到的抗原多属于S蛋白或其片段，抗原的稳定性、聚合状态等对疫苗的效果会影响很大。很多抗原设计的新技术也都被用到了新冠疫苗的研发当中，譬如纳米颗粒疫苗、病毒样颗粒疫苗、嵌合疫苗等。合理设计抗原，对于提升疫苗的有效率具有重要意义。

《21世纪》：我们也了解到，您设计的S-2P技术被应用在多种新冠疫苗中，能否介绍下S-2P这一技术的优势？除了疫苗之外，S-2P技术还有哪些应用前景？

王年爽：S-2P主要是对疫苗有比较大的影响。通过关键位置的两个脯氨酸突变，可以把S蛋白锁在一个活性状态。原理的话可以打个比方，S蛋白就相当于一个变形金刚。添加脯氨酸之后，相当于是把变形金刚固定在携带武器的状态，警察就很容易识别并处理他。如果变形金刚变成汽车形态，这样它的特征就不明显了，警察很难识别它。

除了用于疫苗设计之外，S-2P蛋白协助我们成功解析了第一个新冠S蛋白结构。我们也看到，全世界科学家做S蛋白的结构研究，所用的基本上都是S-2P蛋白，因为相对来说它比较稳定，产生出来的蛋白相对来说不太容易形变。S-2P蛋白还被用来做各种检测试剂以及抗体检测的试剂盒。还有一个更大的应用是，用这个蛋白去筛选中和抗体。包括礼来、GSK、阿斯利康等公司开发的中和抗体药物基本上都是用S-2P这个蛋白筛选出来。整个来说，在疫情当中还是发挥了比较重要的作用。

《21世纪》：S-2P让很多人了解到结构指导疫苗设计，那么，结构指导疫苗设计在整个医药领域可以起到什么样的作用？这一技术还有哪些亟待被挖掘的潜力？

王年爽：结构指导的疫苗设计是一个相对比较新的概念，最初是用在RSV疫苗中，稳定化融合前构象的RSV-F蛋白，在当年就体现出了非常大的优势，也是2013年的“十大科技进展”，未来的发展前景较好。

结构指导疫苗最简单的理解是用结构生物学的手段来设计疫苗，改变了一些疫苗设计的传统观点。简言之，当下我们看到的主要有三大方向：

一是“减少”，把免疫原性不好或者不需要的部分给删除掉。利用这一方法，冠状病毒未来也可以考虑像流感疫苗一样研发广谱冠状病毒疫苗。

二是“稳定”，例如，S-2P和更进一步的S-6P背后的出发点就是稳定S蛋白，让蛋白稳定在高活性的融合前构象，这样当病毒进来人体时可以起到更好的识别作用；

三是“增加”，额外增加一些部分用来提升免疫原性。例如，把抗原设计到一个规则的聚合结构当中，在一个聚合结构的表面可以同时集成几十个抗原，这样免疫原性就会大大提高。

这些手段已经在几种疫苗，包括RSV疫苗、流感疫苗和新冠疫苗的研发中体现了巨大的优势。除了新冠肺炎疫苗之外，包括辉瑞、强生、以及GSK等跨国药企研发中的RSV疫苗都已进入三期临床试验，其抗原都来自于结构指导的设计。NIH的广谱流感疫苗也进入临床试验。

结构指导的疫苗设计在未来发展潜力还是巨大的。我们也看到辉瑞、强生、Moderna、赛诺菲都成立了相关部门进行布局。未来在对抗很多难度巨大的疫苗的研发中应能发挥巨大作用。 

《21世纪》：您刚刚提到会在传染病领域会有其他的作用，现在大家也比较关注HIV，结构指导的疫苗设计在HIV的应用情况如何？

王年爽：结构指导疫苗设计最初被提出也是在HIV疫苗研究当中，因为HIV疫苗研究确实是非常困难，后来科学家发现，HIV疫苗即使用到了结构指导疫苗设计，其实还是非常困难，所以这就转到了其他传染性疾病领域。HIV的研发难点主要基于以下三点情况：

一是，HIV病毒变异特别快，即使在一个人体内也有可能进化出完全不同的各种变异体。比新冠产生的变异还要厉害。不同变异体之间可以相差巨大，很难产生一种可以中和所有变异的保护性抗体。

二是HIV病毒膜蛋白非常不稳定，做稳定化非常不容易。当下做出来的稳定化蛋白也很难诱导产生保护性抗体反应。

三是，HIV膜蛋白表面的糖基化非常严重，进入到人体之后很难产生保护性的抗体，HIV病毒表面的中和表位都会被糖给覆盖掉。

当然HIV疫苗的研发一直在进行当中。我们也希望在未来能有所突破。   

《21世纪》：针对此次奥密克戎变异毒株，有观点认为可能由艾滋病人体内进化而来，对此您是如何看待？

王年爽：首先两者没有直接的关系，并不能说艾滋病导致了新冠病毒的变异。不过，艾滋病人本身往往存在免疫缺陷。这主要是因为HIV会攻击人体免疫细胞。而免疫系统有缺陷者感染新冠肺炎之后，很难将这一病毒彻底清除掉。

相当于，免疫缺陷者体内，免疫系统和病毒之间在不断抗衡，免疫系统能对新冠病毒产生一定的反应，但是又不能彻底杀灭它，这样病程就会被拉长，就给病毒施加了压力和足够的产生突变的时间。而病毒也在选择压力之下不断寻求解决方法。在这样不断抗衡的过程中，突变的产生就会被加速。在一个加速突变的免疫系统之下，就会产生各种更强的变异株。从这样的病原体内，如果这样的毒株释放出来，会造成比较大的危害。

《21世纪》：有观点认为，新冠治疗药物的上市将会对新冠疫苗市场带来一定的冲击，您是如何看的？

王年爽：中和抗体药物使用起来非常不方便，需要静脉注射，一般都需要在一定的医疗机构之内才能使用，这就造成在很多不发达地区，可及性上就有非常大的影响。相比之下，口服小分子药物使用起来就方便很多。并且成本相对来说比较低，就提高了患者用药可负担性。

当然，无论是中和抗体还是小分子药物都不能完全取代疫苗，一方面，药物都是感染病毒之后才可以使用，并且就目前公布的数据来看，也只能在疾病的发展早期使用才会有效。如果说发展到重症的话，效果也会大打折扣。另一方面，对于群体来说，疫苗的高接种率能很大程度上防止病毒传播，并且预防总归是比真正的治疗更能降低成本。

综合来看，疫苗与药物二者不可替代，相互补充。