2026年1月16日，中山大学肿瘤防治中心泌尿外科李永红、王骏团队在《科学·进展》（Science Advances）上发表了题为“肿瘤相关成纤维细胞来源的乳酸促进前列腺癌可变剪切及去势抵抗”的研究成果。该研究首次揭示了肿瘤微环境中的一类特殊癌症相关成纤维细胞（CAFs），能够通过分泌乳酸“遥控”前列腺癌细胞，调控可变剪切及内分泌治疗耐药性。

临床困局：耐药成为晚期前列腺癌治疗主要挑战

前列腺癌是全球男性高发的恶性肿瘤，近年来我国发病率呈上行趋势。不同于欧美人群，我国人群前列腺癌初诊转移占比较高，以恩杂鲁胺（ENZ）为代表的等新型内分泌治疗药物，是晚期前列腺癌的重要治疗手段。然而，几乎所有患者最终都会出现耐药，疾病进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），治疗选择极为有限，预后很差。其中，肿瘤细胞通过“选择性剪接”产生缺失药物靶点的雄激素受体变异体（如AR-V7），是公认的关键耐药机制。但驱动这一剪接事件的肿瘤微环境因素，此前尚不明确。

不同于肺癌等癌种，早期前列腺癌病灶糖代谢较低，而到晚期则呈现糖代谢增高的变化趋势。传统观点认为，肿瘤微环境中的乳酸主要由快速增殖的癌细胞自身产生，而近年来，研究发现肿瘤微环境中一些其他细胞亚型如成纤维细胞也是乳酸的重要来源。

关键发现：锁定肿瘤微环境中的耐药“后勤部队”

在本研究中，研究团队通过单细胞测序技术，在耐药后前列腺癌临床样本中发现了一个独特的CAFs亚群（APCDD1+ CAFs）。该细胞群在耐药患者中显著扩增，仿佛一支被“激活”的后勤部队。探究发现，这支“后勤部队”在恩杂鲁胺（ENZ）治疗的压力下，其内部的PI3K/AKT/HIF-1α信号通路被激活，代谢发生剧烈重编程，从而大量生产并向外分泌乳酸。

机制揭秘：乳酸如何“策反”癌细胞产生耐药？

这些由基质细胞供应的乳酸，如何“策反”肿瘤细胞呢？研究团队揭示了一项新的“代谢-表观遗传”调控轴：乳酸被前列腺癌细胞摄取后，并非仅仅作为能量燃料，而是作为一种新型的“信号分子”，修饰剪接体的核心蛋白SNRPA，引发其K123位点乳酸化修饰。这一修饰如同给SNRPA蛋白安装了一个“增强天线”，提升了其识别并结合AR基因前体信使RNA（pre-mRNA）及染色质的能力，驱动AR-V7的产生，最终导致耐药。

治疗新策：阻断乳酸信号或可逆转耐药

既然乳酸是“罪魁祸首”，那么切断其传递途径就可能逆转耐药。研究证实，肿瘤细胞表面的乳酸转运蛋白（MCTs）在CRPC中高表达，且与患者的不良预后显著相关。在临床前模型中，使用MCT1/4双效抑制剂（7ACC1）或敲低CAFs中的乳酸生成关键酶LDHA，能有效阻断这条信号轴，显著恢复肿瘤细胞对恩杂鲁胺（ENZ）的敏感性，抑制肿瘤生长。这为将现有的MCT抑制剂与恩杂鲁胺（ENZ）联合使用，以克服临床耐药提供了坚实的理论依据和令人鼓舞的临床前数据。

总之，该研究系统性地描绘了前列腺癌治疗耐药中一条完整的“肿瘤微环境代谢重编程-代谢物介导的蛋白修饰-基因剪接调控”信号通路，从全新角度回答了“肿瘤微环境如何驱动耐药”这一核心问题。这不仅加深了对前列腺癌生物学行为的理解，更为应对CRPC这一治疗困境带来了充满希望的精准联合治疗新策略。

研究机制示意图

该论文的第一作者为泌尿外科博士生赵迪威，共同第一作者包括中山大学附属第六医院泌尿外科莫梓俊医师、张天佑医师及硕士生蔡欣旸。通讯作者为王骏副主任医师、李永红主任医师及湖南省人民医院李震副主任医师。研究得到了国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金等多个项目的资助。

专家介绍

通讯作者 李永红

医学博士，中山大学肿瘤防治中心泌尿外科副主任、主任医师、博士生导师

广东省杰出青年医学人才、羊城好医生

中国抗癌协会前列腺癌整合防筛专业委员会副主任委员

中国抗癌协会男生殖系肿瘤专业委员会委员

中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会委员

中华医学会泌尿外科学分会男科学组委员

广东省癌症中心前列腺癌诊疗质控专家委员会主任委员

广东省抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专业委员会副主任委员

广东省医学会机器人外科学分会常委、秘书

擅长前列腺癌外科手术及多学科综合治疗

第一/通讯作者在European Urology、Science Advances、Cancer Research、Clinical Cancer Research 、Urology 、Prostate、PCPD等杂志发表论文30余篇，研究成果被Campbell Urology、美国NCCN指南引用

主持国家自然科学基金面上项目等多项研究基金

通讯作者 王骏

博士，中山大学肿瘤防治中心泌尿外科副主任医师

广东省癌症中心前列腺癌质控专委会秘书

广东省泌尿生殖协会泌尿肿瘤微创专委会秘书

中国抗癌协会泌尿肿瘤专委会少见类型肾癌协作组委员

主要从事前列腺癌相关的临床及基础研究

以第一作者或通讯作者身份在Cancer Research, Science advances, European urology focus等国际期刊上发表科学论文20余篇

主持多项国家级、省部级基金

第一作者 赵迪威

中山大学肿瘤防治中心泌尿外科博士研究生，研究方向为泌尿生殖系肿瘤尤其是前列腺癌的临床诊疗及基础、转化研究，以第一作者在国际权威会议EAU*2、ESMO-Asia进行口头汇报，在ASCO-GU及CUA进行多项壁板交流。以第一/共一作者在Science Advances、Cancer Research、Journal of the National Cancer Center、European Journal of Surgical Oncology等SCI杂志发表论著多篇。