21世纪经济报道记者 武瑛港 北京报道 5月11日，勃林格殷格翰宣布，其与广东省人民医院合作的一项针对非小细胞肺癌的创新药物相关临床研究成功入组首例非小细胞肺癌患者，该药物为选择性HER2抑制剂BI1810631。

除了勃林格殷格翰，5月11日，Turning Point Therapeutics公司宣布，FDA已授予其主打候选药物repotrectinib（瑞波替尼）突破性疗法认定，用于治疗ROS1阳性转移性非小细胞肺癌患者。

今年4月，阿斯利康与第一三共宣布，已收到FDA接受其靶向HER2抗体偶联药物(ADC)Enhertu补充生物制品许可申请的通知，用于不可切除或转移性非小细胞肺癌的美国成人患者的治疗，该申请也获得了优先审评资格。

由此看来，跨国药企似乎开始加速对肺癌罕见靶点的布局。

据了解，肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，广东省人民医院首席专家吴一龙教授曾表示，约45.9%的中国非小细胞肺癌患者都有EGFR突变。

有数据显示，和EGFR等常见靶点相比，HER2、ROS1等罕见靶点突变发生率低于5%，但其总体占有量大，约占所有肺癌15%，因此每7个肺癌患者中，就约有1个罕见靶点阳性。

但是勃林格殷格翰官微显示，虽然已经进入肿瘤精准治疗时代，且国家不断推出利好政策，但是肺癌罕见突变患者仍面临着治疗药物有限、诊断较难、无处就医等境况，亟需获得更多关注和帮助。

值得关注的是，从2004年至今，国内肺癌靶向药物快速发展，常见靶点的药物越来越多，竞争也越来越激烈，而肺癌的罕见靶点似乎正在成为药企未来的重点布局方向。

肺癌常见靶点，市场竞争日趋激烈

上世纪70年代，诺奖学者StanleyCohen教授发现了EGFR蛋白，他在耄耋之年常常感叹：“我不曾想到EGFR蛋白的科研发现，在日后会开启肺癌精准治疗的大幕。”

根据《华西医学》杂志数据，在美国约15%的肺腺癌患者可检测出EGFR突变，但亚洲人群的EGFR突变率明显更高，有研究分析了亚洲7个地区1482例患者信息，晚期肺腺癌患者的EGFR突变的发生率高达51.4%。

因此EGFR-TKI（EGFR酪氨酸激酶抑制剂）药物被称为“上帝送给亚洲肺癌患者的礼物”。而中国肺癌的高发病率叠加EGFR突变的高发生率，给EGFR-TKI药物带来了巨大的市场机遇。

2004年12月，阿斯利康的吉非替尼（易瑞沙）在中国获批，成为国内第一款治疗非小细胞肺癌的EGFR-TKI药物，根据全球畅销药数据统计，2013年吉非替尼销售额达6.46亿美元。

2006年、2011年，基因泰克和贝达药业的EGFR-TKI药物厄洛替尼、埃克替尼分别上市，有数据显示，埃克替尼连续五年销售额超过10亿元，累计销售额已超过100亿元。

上述三款药物均属于第一代EGFR-TKI，据梳理，目前在中国上市EGFR-TKI已达到8个，包括3个一代药物、2个二代药物（阿法替尼、达可替尼）以及3个三代药物（奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼），形成了国内非小细胞肺癌治疗EGFR-TKI“三代同堂”的市场格局。

根据亿欧分析，目前EGFR靶点用药已形成相对完整的惯续用药方案，新入局者或解决尚无药品可使用的局面，或解决患者用药负担问题，否则只能最终被边缘化在EGFR靶向药激烈的竞争中。

而且以临床价值为导向的临床研发政策已经落地执行，后上市产品的临床试验需要选择同类靶向药作为对照药，并寻找新的突破口，企业想继续深耕EGFR靶向创新药，第三代产品奥希替尼将成为一个艰难的挑战。

除了EGFR，PD-(L)1也是非小细胞肺癌治疗的重要靶点，例如BMS的纳武利尤单抗、默沙东的帕博丽珠单抗、信达生物的信迪利单抗、恒瑞医药的卡瑞利珠单抗、百济神州的替雷利珠单抗等，已获批适应症均包含非小细胞肺癌。

但是当前国内PD-1/PD-L1赛道竞争激烈，根据安信证券研报梳理，截至2021年11月底，国内共有11款PD-1/PD-L1上市，其中包括6款国产PD-1、1款国产PD-L1、2款进口PD-1、2款进口PD-L1。预计至2022年底，共计有17款PD-1/PD-L1单抗、1款PD-1/CTLA-4双抗在国内上市，其中国产PD-1/PD-L1共计14款（含双抗）。

另外ALK靶点也已成为肺癌治疗的常见靶点，根据近期国内肺癌相关统计数据，在我国全部肺癌病例中，ALK阳性肺癌约占非小细胞肺癌病例的3%~5%，尽管比例明显低于EGFR突变比率，但我国每年ALK阳性肺癌新发病例数接近35000例，且大多数在确诊时已是晚期。

据新思界产业研究中心报告，由于ALK抑制剂具有治疗范围更广、毒性更低、对肿瘤细胞具有更高的特异性等优点，因此在我国市场备受青睐，2019年，国内ALK抑制剂市场规模达到20亿元左右。

ALK抑制剂的发展也已逐渐成熟，2022年4月28日，国内首款第三代ALK抑制剂——辉瑞的洛拉替尼获批上市，用于治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌。据了解，第一代ALK抑制剂为克唑替尼，第二代包括塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼等，ALK抑制剂不断更迭的主要原因在于耐药性问题。

与此同时，ALK抑制剂的市场竞争似乎也日渐激烈，根据华经情报网梳理，国内目前有2款ALK抑制剂正处于III期临床阶段，4款正处于II期临床阶段，6款正处于I期临床阶段，涉及正大天晴、赛林泰医药、上海药物研究所、泽璟制药等企业。

据亿欧分析，整体来看，治疗非小细胞肺癌的靶向药相当集中，截至2021年已有23款可治疗非小细胞肺癌靶向药上市，其中80%集中在EGFR、PD-(L)1和ALK靶点。肺癌靶向药市场竞争异常激烈，在不同细分市场中，靶向药竞争均面临不同的困境。

罕见靶点发展难背后

和日渐成熟的常见靶点不同，肺癌罕见靶点多数仍处于市场发展初期。

例如HER2靶点，在1%～3%的非小细胞肺癌肿瘤中可检测到HER2突变，根据勃林格殷格翰官微，虽然HER2与EGFR同为RTK家族成员，但在非小细胞肺癌中针对HER2突变的治疗探索却少之又少，HER2在乳腺癌领域中虽然已经是非常成熟的治疗靶点，但在非小细胞肺癌领域，抗HER2治疗仍是亟需开拓和探索的“无人之境”。

第一三共方面信息也显示，目前尚无获批专门用于治疗HER2突变非小细胞肺癌的药物，治疗HER2突变非小细胞肺癌的一线标准治疗为免疫治疗联合（或不联合）化疗，虽然能改善生存期，但是约40%~60%的肿瘤对初始治疗无反应，并发生疾病进展，因此亟需新的治疗方法。

和HER2相比，另一个肺癌罕见靶点ROS1就显得幸运许多。

ROS1与ALK并称两大“钻石”突变。根据《现代肿瘤医学》杂志信息，有研究发现由于ROS1和ALK两者在ATP结合位点的同源性高于80%，因此可借鉴ALK的检测方法对ROS1进行检测；还由于ALK与ROS1有49%氨基酸序列的同源性，因此大多数ALK抑制剂对ROS1阳性的非小细胞肺癌患者都表现出有效性。

所以在ROS1靶点有所进展的药一般都是多靶点药物，例如上述已获批的国内首款第三代ALK抑制剂洛拉替尼，2021年6月，基石药业宣布将与辉瑞共同开发洛拉替尼的ROS1靶点；以及第一代ALK抑制剂克唑替尼，2016年被FDA批准用于治疗ROS1阳性晚期/转移性非小细胞肺癌患者。

另外值得关注的是，5月11日，TurningPointTherapeutics公司宣布，FDA已授予其主打候选药物repotrectinib（瑞波替尼）突破性疗法认定，用于治疗ROS1阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者——这是其获得的第三项突破性疗法认定，该药品是一款潜在“best-in-class”ROS1和NTRK靶向抑制剂。

除了上述两个靶点，根据《华西医学》杂志梳理，BRAF、NTRK、MET、RET均属于肺癌罕见靶点，其中BRAF突变在非小细胞肺癌中约占1%～2%；NTRK融合突变发生在许多类型的肿瘤中，在非小细胞肺癌中约占1%；MET异常在3%的肺腺癌中表达；RET重排在1%～2%的肺腺癌中发现。

而推动上述罕见靶点开发的关键困难，似乎是如何准确检验出这些罕见靶点，看到患者疾病中存在这些靶点。

据报道，中山大学附属第一医院呼吸与危重症医学科副主任兼感染科副主任、药学部副主任唐可京教授曾表示，目前临床中对于罕见靶点关注依旧太少，究其原因是罕见基因的“检测难”问题。

很多医院并不具备检测能力，罕见突变人群检测不充分，另外，由于各个瘤种的领域均发展较快，所以不少基层医院的综合肿瘤科医生对晚期肺癌的诊治进展认识不足，也没有良好的检测意识。

唐可京进一步表示，目前临床上不少医生只常规检测EGFR和ALK这两个基因，只要患者这两个基因检测结果阴性，就给患者使用免疫联合化疗的治疗方案；甚至有些医生不做基因检测就给患者试用靶向治疗或给予免疫治疗，这些都是有很大的风险。

据了解，肺癌肿瘤罕见靶点检测难背后其实涉及随诊断领域的发展问题。

天津康圣达医学检验实验室有限公司相关研究人员曾分析，目前批准的非小细胞肺癌伴随诊断多数只针对单一分子指标，并不能满足患者的实际临床治疗需求。

随着临床上联合疗法的运用，非小细胞肺癌的临床诊断技术在不断革新，新的伴随诊断产品的发展必将结合不同的技术方法，例如多重IHC分析、NGS测序、代谢组学等，为患者个性化治疗方案提供帮助，然而如何整合这些技术，并提供可靠的整合信息，是包括非小细胞肺癌在内的所有伴随诊断面临的一大难题。

另外唐可京还表示，目前涉及大panel（包含多个基因）的基因检测费用往往较高，并且没有纳入国家医保报销范畴，所以很多患者难以承受较昂贵的基因检测费用。