全球ADC药物上市高峰即将杀到,中外药企掘金点都在哪儿?

2021年11月25日 14:51   21世纪经济报道 21财经APP   季媛媛
ADC药物已成为全球创新药企布局的重点方向,3-5年可能会迎来新的高峰。

21世纪经济报道记者 季媛媛 上海报道 11月24日,罗氏靶向CD79b抗体偶联(ADC)药物Polivy(polatuzumab vedotin)与称为R-CHP的治疗方案联用,在一线治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的关键性3期临床试验中达到主要终点,与标准治疗R-CHOP相比,将患者疾病进展或死亡的风险降低27%。罗氏指出,这是20年来,与标准治疗相比,首个显著改善此类患者无进展生存结局的治疗方案。 

随着罗氏Polivy药物的临床数据披露,ADC这一“网红”产品的再度引起广泛关注。实际上,自2000年辉瑞的ADC药物Mylotarg首次面世至今,ADC药物也成为新药研发的热门赛道,其火热程度可以媲美2018年PD-1单抗刚刚登陆国内时的情形。

据IQVIA数据,截至2021年7月14日,全球共有13个ADC药物陆续上市。其中包括,2011年,西雅图遗传学公司和武田合作开发的ADC药物Adcetris,也是在该药获得FDA批准后,不少大型药企在ADC领域的布局逐渐增加。而在两年后,2013年,罗氏旗下基因泰克公司研发的ADC药物Kadcyla在美国获批上市。在6月,荣昌生物的维迪西妥单抗作为首个国产ADC药物也获批上市,赚足了市场眼球。

眼下,医药市场ADC药物研发持续火热,目前整个市场的发展进程如何?

在研药物主要聚焦哪些适应症和靶点?

根据IQVIA数据统计,目前已经上市的ADC药物有13款,正在向全球市场扩展,各地区都展现出较好的销量增长。欧美地区,在美国ADC药物上市时间较早,上市药物数量高达11款,销量远远领先其他地区。从2016年到2020年,美国ADC市场销售额从3.28亿美元增长至14.7亿美元,CAGR高达45%;在欧洲,共有7款ADC药物上市,从2016年到2020年,销售额年均增幅为13%,销售额在2020年达到5.81亿美元。 

另据智慧芽发布的《“生物导弹”抗体偶联药洞察报告》(简称“报告”),从国内外企业的研发管线来看,ADC药物已成为全球创新药企布局的重点方向,3-5年可能会迎来新的高峰;从适应症和靶点分布来看,肿瘤是目前聚焦的核心方向,但重心已从血液瘤转向实体瘤,HER2仍然是热门靶点,但新靶点的探索也愈发多样化。

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图1:全球ADC药物上市产品现状(智慧芽整理) 

全球研发管线数量来看,截至2020年7月数据显示,从开发阶段看,进入到III期临床的数量较少,I期管线数量189项、II期管线数量188项,意味着ADC药物可能在3-5年后迎来上市的另一个高峰;值得注意的是,全球ADC在研适应症仍以肿瘤为主,但同时非癌症领域的ADC药物也在持续增长。 

中国研发管线数量对比来看,当前国内管线大多处于临床前开发和实验室研发阶段,进入临床阶段的数量较少,并且主要集中在I期临床阶段。2020年7月数据显示,中国已上市ADC药物2个,提交NDA 3个(辉瑞的Mylotarg和Besponsa,荣昌生物的Her2-ADC)。2021年6月9日,荣昌生物的Her2-ADC药物获得上市批准。

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图2:全球和中国ADC药物管线分布(智慧芽整理)

根据市场公开统计数据来看,ADC药物上市的主要市场销售额增长势头明显,美国市场销售额从2016年的3.28亿增长至14.7亿美元,2020年欧洲和日本市场销售也分别达到了5.81亿美元和2.22亿美元;从单品销售额来看,Seagen的Adcetris和罗氏的Kadcyla在2019年销售额均双双突破10亿美元大关,已逐步成长为“重磅炸弹药物”。 

根据中国市场已上市的三款ADC药物的主要适应症来看,中国区域的未来空间广阔。荣昌生物与Seagen达成开发及商业化中国首款ADC新药维迪西妥单抗,潜在收入总额高达26亿美元。

此外,报告指出,中国抗HER2-乳腺癌ADC药物市场空间预计可达到32.2亿元人民币,中国抗CD30-淋巴瘤ADC药物空间预计可达到9.2亿元人民币,市场空间广阔。 

2021年8月8日,荣昌生物与国际知名生物制药公司西雅图基因(Seagen)达成一项全球独家许可协议,以开发和商业化其ADC新药维迪西妥单抗,此次交易可获得的潜在收入总额高达26亿美元,刷新了我国药企单品种海外授权交易记录。 

ADC药物技术发展和产业模式有哪些? 

ADC药物的概念由来已久,最早在1900年由Paul Ehrlich首次提出,但过往受限于其合成需要较高的技术门槛和长期的脱靶、特异性抗原的发现等技术难题,ADC行业发展坎坷,后续科学家们就如何合成ADC药物、提高安全性、降低脱靶性和毒副作用进行了多年试验和不断迭代,因此,直到近几年ADC药物才迎来快速发展。 

报告指出,目前,全球ADC药物创新已从早期的“坎坷发展”逐步进入黄金发展期,ADC药物已成为全球创新药企布局的重点方向,3-5年可能会迎来新的高峰。与此同时,创新药企主导ADC产业链,通过上下游合作的产业模式降低了创新药企的成本、难度和风险。ADC抗体偶联药物产业模式有了很大突破。

具体而言,从创新药企主导ADC产业链来看,通过上下游合作的产业模式降低了创新药企的成本、难度和风险。ADC偶联抗体药物产业模式有了很大突破。ADC药物集大分子与小分子于一身的特性,生产制备过程主要包括单抗制备、连接子制备、小分子药物制备、ADC偶联、纯化及成品生产等,导致了其生产过程的复杂性,也使得其结构的分析、设计和制造都面临着极大的挑战,而仅凭研发创新主体企业难以支撑ADC药物产业的全流程,凸显了生产ADC药物专业平台的必要性,因而ADC药物发展也促进了CMO企业发展。 

通常情况,ADC药物产业链主要由上游研发企业主导,委托CMO公司专业化生产ADC药物,与CSO公司约定药品销售模式,例如由上游创新药企Seagen研发药物,开发技术;让CMO公司如ABZENA、Novasep专业化生产ADC药物,药企支付制造与工艺优化费用;在销售环节,Seagen将北美以外地区授权给武田公司获得销售分成。这种产业模式减少了创新企业开发药物的成本,降低了药品生产的风险和难度,也促使各企业之间的合作与交易。

也是面对庞大的市场需求,2018年,药明生物基于对偶联药物发展趋势的预判,决定在无锡高新区建设偶联药原液和制剂生产基地。药明生物和合全药业成立的合资公司药明合联,给ADC药物研发企业提供端到端一体化的CDMO服务,包括抗体,有效载荷,偶联和制剂的全面服务。据了解,目前药明合联平台上ADC药物综合项目接近50个。 

除了药明生物,作为国内最早从事ADC药物研发且已有ADC药物进入三期临床的企业,东曜药业在聚焦ADC开发的同时也加入了CDMO赛道,搭建起ADC药物的全产业链平台,在药物开发、临床生产、商业化、技术团队等各个方面都形成了自己的一整套体系。 

对此,也有不少业内资深专家在多个论坛公开表示:当下,对于各企业来说,在ADC药物领域,更为关键的应该结合自身情况,选择合适的模式进行ADC药物的研发。 

全球ADC药物专利布局如何?

近十年ADC药物快速增长的专利量预示未来市场的激烈竞争,专利布局和技术来源区域反映了ADC药物的国际化竞争趋势。 

随着第二代ADC药物(Adcetris)在2011年获批上市,极大促进了创新主体对于ADC药物的研发热情和创新质量,随之而来的是近十年全球ADC药物相关专利申请量快速增长,同时授权量也始终保持在较高的水平。无论是从专利的布局区域、还是专利的技术来源区域来看,美国均是目前最大的技术目标市场和来源市场,充分体现了美国创新主体在该领域的技术领先地位。从WIPO受理的专利数量来看,ADC药物领域创新主体均通过国际化的专利布局,支撑未来产品参与全球化市场竞争。

2011年,第二代ADC药物(Adcetris)获批上市,专利申请量也迅速增加,截止目前仍然保持显著的增长趋势;由于ADC药物仍然存在诸多的技术问题等待解决或优化,专利授权率也始终处于较高水平,反映出该领域的整体技术创新质量较高。 

从ADC药物领域的主要技术来源国来看,排名第一的美国申请量远远领先其他国家,充分反映出美国在该领域技术实力雄厚、一枝独秀,少有国家能与之抗衡;中国虽然排名第三,但与其他国家一样均与美国有不小的差距,表明ADC药物领域国家实力不平衡态势明显,梯队之间的层次相差较大。

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图3:全球ADC专利申请和授权趋势图(来源:智慧芽) 

而从第一三共和Seagen两家领先公司的技术发展路线和情况来看,第一三共DXdADC技术平台具有多项创新,处于世界领先地位,其很好地平衡了ADC药物疗效和毒性间的矛盾,在linker、毒素和偶联技术上均有所创新,利用该技术平台有六款以上的产品在研,其中Enhertu已经成功的实现商业化。平台专利的布局实现了对核心技术的保护,也为后续的技术合作或转让提供重要支撑。 

Seagen的特点是深耕核心技术,积极寻求外部合作,目前ADC领域的明星企业。Seagen专注于开发基于抗体疗法的治疗癌症的生物医药公司,全球技术或商业化合作伙伴超过10家,在全球已经上市的13款ADC药物中,Seagen参与研发的ADC药物就有3款,其中Adcetris终结了难治性霍奇金淋巴瘤领域40多年治疗方案没有改变的历史,也成为了霍奇金淋巴瘤一线治疗的新标杆;与此同时,无论是单个产品还是平台技术,专利保护的网络始终走在前面。

“医药行业是一个投入周期长,收效缓慢,风险较高的行业,而ADC药物的研发不能单靠某一两个人或者某一个团队进行。与此同时,在ADC赛道选择靶点研究时也是预先考虑风险的把控因素,评估该靶点的市场潜力,只有这样才能更好的抓住市场。”在IQVIA Biotech中国区负责人刘群看来,研发人员专业的知识、丰富的项目管理经验、选择合作的平台能力都可以赋能更多药企聚焦ADC药物研发。此外,多方着力,选对靶点,做好风险把控才能在ADC市场上不断实现新突破。

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