21世纪经济报道记者 朱萍 北京报道 1月13日，浙江博锐生物制药有限公司（下称“博锐生物”）研发的安瑞泽®（曲妥珠单抗）用于HER2阳性的早期和转移性乳腺癌及转移性胃癌上市许可申请获国家药监局（NMPA）受理；1月12日，BR105临床申请获批；1月7日，安瑞昔®（泽贝妥单抗）用于治疗CD20阳性非霍奇金淋巴瘤适应症上市获受理，这是博锐生物获得NMPA受理的第一个1类创新型生物药上市申请；2021年12月29日全球首个抗CD3/CD19/CD20三抗BR110中国临床申请获批。

至此，博锐生物成为中国在免疫疾病领域临床获批及上市最多的生物制药企业之一，其商业化进程也在不断提速。

近日，在接受21世纪经济报道记者专访时，博锐生物CEO王海彬博士表示，未来希望博锐生物能成为免疫疾病全球性龙头企业。我们梳理后发现，目前在该细分领域并没有标签明确的企业，但据弗若斯特沙利文报告与中国医药工业信息中心的数据显示，预计2030年中国自身免疫疾病药物整体市场规模将达到247亿美元。另外，中国肿瘤免疫治疗市场规模预计将以44.1%的复合年增长率在2025年增长至198亿美元。

虽然中国有着庞大的人口基数，巨大未满足的临床需求，但中国无论是自免还是肿瘤免疫领域目前市场规模都不大。王海彬以自免市场举例称，全球目前有近千亿美元的市场规模，但中国目前整体市场规模在20亿美元左右。“在中国市场自免领域，无论是从规模还是用药结构等，与全球来比都是有巨大的差别。中国自身免疫病患者目前仍习惯于使用小分子药物和中药，使用生物制剂比例较低，其原因比较多，包括医生和患者对于生物制剂的认知有待提高、医疗资源分配不均、生物制剂定价较高等。”

在王海彬看来，中国自身免疫病患者至少有数千万人规模，若解决了产品、支付、医患认知等掣肘问题，同时伴随着业内一系列大型生物药企的争相布局，免疫市场将迎来大爆发式增长。

临床试验、商业化提速

2021年11月5日，博锐生物宣布其自主研发的1类创新型生物制品BR105注射液临床试验申请获得国家药品监督管理局受理。此后，在短短两个月的时间内，BR105注射液临床试验申请顺利获批。

BR105注射液是博锐生物自主开发的靶向SIRPα的人源化单克隆抗体。BR105识别SIRPα的常见基因型，并阻断SIRPα与其配体CD47的相互作用，解除“别吃我”信号，激活巨噬细胞发挥肿瘤吞噬作用，实现抗肿瘤免疫治疗。

CD47/SIRPα被认为是继PD-1/PD-L1后最有前景的肿瘤免疫治疗靶点之一。临床研究数据表明，CD47/SIRPα靶向疗法在急性髓系白血病、淋巴瘤、头颈鳞状细胞癌、胃癌等肿瘤上显示了积极的疗效。

BR105注射液临床试验实际是博锐生物在近半个月内的第三次申请获批。

在其获批后时隔一日，博锐生物安瑞泽®（曲妥珠单抗）用于HER2阳性乳腺癌过表达的早期和转移性乳腺癌及转移性胃癌上市许可申请获受理。

 2021年12月29日，博锐生物与恩沐生物达成战略合作的三特异抗体BR110（CMG1A46）的临床试验申请获国家药品监督管理局批准，这也是全球首个获批临床的CD3/CD19/CD20三抗产品，备受行业关注。

王海彬介绍称，BR110可解决未满足的临床需求，为患者提供更优的用药选择，可有效地解决其他单一靶向疗法因靶点丢失或下调导致的耐药或复发问题，主要用于复发难治非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、急性淋巴细胞白血病（ALL）等血液肿瘤和CAR-T治疗失效患者。

智研咨询发布的《2020-2026年中国非霍奇金淋巴瘤药物行业发展战略规划及投资规模预测报告》显示，预计到2023年，我国非霍奇金淋巴瘤的发病患者数将以1.9%的年复合增长率增长至9.2万人，并在2023年之后以2.0%的年复合增长率保持增长。该产品适用人群由此扩大了一个量级，市场空间也将显著增大。

而博锐生物的商业化也在提速。1月7日，博锐生物宣布，国家药品监督管理局已受理其自主研发的1类创新型生物制品安瑞昔®（泽贝妥单抗）用于治疗CD20阳性非霍奇金淋巴瘤适应症上市申请，受理号为CXSS2200001。这是博锐生物获得NMPA受理的第一个1类创新型生物药上市申请，这也是博锐生物继安佰诺®、安健宁®、安佰特®、安舒正®获批上市后，第5个申请上市的产品。

掘金“免疫”金矿

博锐生物聚焦于免疫领域，围绕自身免疫（下称自免）和肿瘤免疫开展创新生物药研发。截至目前，博锐生物10多个产品在临床研究阶段，4个产品已获批上市，多个产品都是以免疫疾病为主。

在自身免疫领域，博锐生物以“四安”(安佰诺®、安健宁®、安舒正®、安佰特®)为产品主线覆盖风湿科、皮肤科、消化科等主要科室，并积极布局其他管线（包括针对前瞻性靶点的分子），持续夯实其在自免领域的领先地位。在肿瘤免疫领域，博锐生物以细胞类型覆盖为靶点布局主线，以肿瘤微环境下的不同免疫细胞机制为产品布局策略，全方位打造多款肿瘤免疫管线。

基于此，王海彬向21世纪经济报道记者表示，博锐生物在免疫领域深耕多年，且已经有成熟的CMC能力，在研发人才、学术推广等方面都有明显优势，希望未来能将博锐生物打造成为免疫领域的全球化龙头企业。

据医药魔方及中信建投数据，在2009年至2019年的10年时间，免疫疾病药物在Top100中占比由8%提升至27%，仅次肿瘤药物；Top100中免疫疾病药物销售额总和也从90.09亿美元增加到894.85亿美元。

免疫用药市场俨然成为肿瘤之后的下一个金矿。2019年全球药物销售额数据显示，前100名中有25种免疫疾病药物，主要针对类风湿关节炎、银屑病、多发性硬化等自身免疫病，以及哮喘等2型炎症。其中“药王”修美乐以191.69亿美元的销售额超越多种肿瘤明星药物，雄踞2019全球药物销售榜之首。

据了解，自身免疫疾病的种类较多，通常包括40~50种不同的疾病，将自身免疫疾病分为两类，一类是系统性自身免疫疾病，以全身多器官或多组织受累为主要特点，例如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等；另一类是器官特异性自身免疫疾病，只有一个组织或器官受累，例如自身免疫性肝病、1型糖尿病等。

近些年来，随着生活环境的改变，自身免疫疾病的发病率和患病率均显著提高。研究显示，近30年来全球自身免疫疾病的发病率和患病率年均增长率为19.1%和12.5%。来自American Autoimmune Related Disease Association的数据显示，美国目前自身免疫疾病患者数量高达5000万人。据统计，中国目前自身免疫疾病患者数量约在3000万。

但值得注意的是自免市场在全球虽有近千亿美元的市场规模，但中国整体市场规模在20亿美元左右。国内市场之所以规模受限制，王海彬向21世纪经济报道记者分析称，主要的原因可能是中国免疫性疾病使用生物制剂用药等比例较低，一些问题也亟待解决，首先是医生及患者认知问题，如部分免疫性疾病辗转多个科室才最终确认为风湿免疫科，其次包括生物制剂定价普遍较高等。

此外，支付也是制约免疫生物制剂规模的重要因素。如以上述修美乐尽管在全球享有“药王”的美誉，但在国内销售数据并不乐观，2019年国内样本医院销售额仅1890万元。彼时在未降价之前，按照在北京的中标价每支7600元计算，一年销售约2487支，按“成人推荐剂量为：类风湿关节炎、银屑病性关节炎和强直性脊柱炎，每次40 mg，隔周一次”，据此推算，按样本医院的数据计，国内一年仅100人左右接受了修美乐的治疗。

2019年11月，阿达木单抗注射液纳入国家医保目录，纳入医保的适应症包括类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和中重度斑块状银屑病。纳入医保后，修美乐支付标准为1290元/40mg/0.8ml，降幅达83.02%。以医保报销70%计算，患者仅需自付387元。2020年，修美乐的销售额迎来快速上涨，样本医院销售额达7008万元，较2019年全年增长270.76%。

而据了解，目前中国约有500万类风湿关节炎患者。同时，类风湿关节炎患者2年致残率达50%，3年致残率达70%，是造成我国人群丧失劳动力的主要病因之一；强直性脊柱炎则具有高致残率和高复发率，被称为“不死的癌症”。公开数据显示，我国患强直性脊柱炎的患者人数为500-1000万，且正以每年数十万人的速度增长。

对此，王海彬向21世纪经济报道记者指出，在免疫领域有巨大的未满足的需求，对于博锐生物而言，就意味着巨大的机会。

殊途同归

修美乐的降价也是因为包括博锐生物在内的中国生物制药企业所生产的生物类似药的崛起有关。此前，一位跨国药企亚太区负责人向21世纪经济报道记者指出，只有当中国具有高端仿制药、生物类似药的研发生产能力后，才能倒逼原研药降价。而修美乐也正是这样的背景下降价的。彼时，百奥泰和博锐生物先后获批，复宏汉霖、信达生物的生物类似药也在上市审评审批中。对于当下热议的中国生物类似药，王海彬称市场或存在一定“误解”，相较于化学仿制药，生物类似药的开发难度实际上并不低。仿制药（多数为化药）化学结构式简单，一般化学结构式一样就会认为其活性相同。而与仿制药不同的是，生物制剂分子量很大，不仅需要氨基酸序列一致，还需要高级结构和翻译后修饰等药学高度相似。对于重组单抗而言，原研药企都难以做到完全一致，会存在不同产地来源或不同批次的异质性。

其次，由于原研药的生产工艺属于原研药企高度保密的技术秘密信息，生物类似药公司需要自行建立生物类似药的生产工艺。因此，生物类似药的生产工艺通常与其参比制剂不同。由于生物技术产品的质量因生产方法（如宿主细胞、细胞培养条件和纯化方法）而异，因此生物类似药与其参比制剂的可比性评估至关重要。

在王海彬看来，中国出台支持生物类似药的发展非常有必要，对于提高药物可及性有很大的促进作用。事实上，从全球生物类似药市场规模看，其正处于快速增长阶段，增速远超原研生物药。随着越来越多生物类似药获批，该市场规模增速将呈现持续增长的趋势。2014 年全球生物类似药市场规模达到17亿美元，该市场于2018年达到72亿美元，预计将于2030年达到1,644亿美元。 

2021年8月6日，博锐生物安健宁®用于治疗儿童克罗恩病的新增适应症补充申请正式获得国家药品监督管理局(NMPA)批准。这是安健宁在中国获批的第8个适应症，至此安健宁®已获批原研药修美乐在中国的全部适应症，为国内首个获批修美乐在中国全部适应症的阿达木单抗生物类似药。2020年安健宁®收入2亿多元，为博锐生物贡献了近半的营收，同时也让更多的患者获益。

对于免疫市场的未来，王海彬表示有信心，虽然此前因各种原因导致免疫药物市场规模不大，也限制了患者使用人群，但随着越来越多的药企加入，相关产品学术推广、医患教育的深入以及国家医保支付、定价的不断深化等，免疫类生物制剂将会惠及更多的患者。

在王海彬看来，无论是做生物类似药还是创新药，无论是自主研发还是引入，都是为了更好地满足临床需求，让更多的患者获益，同时也让企业能够更好地发展，无论选择哪种路径都是殊途同归，回到初心。

除了生物类似药，在创新药方面，博锐生物已经获得抗PD-L1抗体、抗CD73抗体、泽贝妥单抗、抗SIRPα抗体和抗PD-L1/TGFβ双抗等多个药物的临床试验许可，后续研发管线还包括多个ADC、双抗、免疫检验点抗体和Th2、Th17通路的自身免疫抗体新药等，博锐生物也会选择合作的方式，进一步扩充博锐生物的研发管线，如与恩沐生物的合作，除前述提到的CD3/CD19/CD20三抗外，DICAD/TRIAD技术平台也将为博锐生物在双抗/多抗领域的进一步扩展提供坚实基础。

 （实习生胡冰月对本文亦有贡献）