21世纪经济报道记者 季媛媛 上海报道  随着以PD-1/PD-L1为靶点的免疫检查点抑制剂临床应用日趋成熟，肿瘤进入免疫治疗时代。尽管技术进步推动了癌症慢病化发展，但行业也在不断寻找新的肿瘤免疫治疗靶点，以弥补PD-1/PD-L1抗体应答率低的不足。而CD47疗法被业内认为是继PD-1/L1之后，肿瘤免疫治疗领域的下一个最重要靶点之一，如此也使得这一领域研究竞争进入白热化。

不过，近日美国FDA却给这个领域泼了一盆冷水。作为布局CD47领域较早的企业，吉利德宣布由于研究人员报告的可疑意外严重不良反应(SUSARs)在各研究组间存在明显的不平衡，美国FDA已对其CD47单抗magrolimab+阿扎胞苷(azacitidine)的联合研究部分临床暂停。如此，也使CD47靶点药物的安全性受到质疑。

那么，CD47治疗领域还有发展前景吗？其安全性、有效性究竟如何？对此，天境生物总裁及董事朱秀轩博士在接受21世纪经济报道记者采访时表示，到底是因为什么原因导致吉利德该临床试验停止，目前还不得而知，也有赖于多方加强对该事件进一步了解，而此次吉利德事件对整个行业而言也提供了一次了解的机会，我们也希望在临床试验暂停的原因能够进一步明晰化的情况下，更明确得知CD47潜在的临床风险。

广受追捧的CD47

CD47是一种广泛表达于多种癌细胞表面的糖蛋白，通过与肿瘤吞噬细胞表面SIRPα连接释放“别吃我”信号，阻止巨噬细胞吞噬作用，这种抑制机制也被高表达CD47的实体及血液恶性肿瘤所利用。

CD47的研发也并非一帆风顺。早在2017年，Tioma (现更名Arch Oncology) 宣布终止其CD47单抗Ti-061在欧洲的一项实体瘤I/II期临床试验。随后，2018年，Celgene的CD47单抗CC-90002在Ⅰ期临床试验中折戟。而严重的血液不良反应被认为是该药物进展不顺的根本原因。

直到2019年，肿瘤免疫疗法公司Forty Seven于2019 ASH会议上公布了其CD47单抗magrolimab与azacitidine(阿扎胞苷)联合治疗骨髓增生异常综合征(MDS)和急性粒细胞白血病(AML)患者的1b期优异结果，证明了该靶点的成药性。随后吉利德于2020年3月斥资49亿美元收购Forty Seven，将这一靶点药物的研发热情推向顶峰。

CD47通路药物的研发曾一度因为红细胞和血小板的安全性问题受阻，但是各企业通过预激给药，独特表位抗体筛选或抗体分子设计等不同的策略，使该靶点药物的安全性问题得到改善，并在临床上得到验证。目前，除了吉利德，包括信达生物、天境生物、思路迪医药、宜明昂科、康方生物等在内的多家药企均在布局CD47。

根据中金统计，截至2021年底，全球共有22款靶向CD47通路的候选药物在NCT注册平台注册相关临床试验，其中包括9款抗CD47单抗，2款抗SIRPα单抗，7款双抗及2款SIRPαFc融合蛋白。

但目前在CD47上暂无该靶点药物上市，备受关注的是信达生物和天境生物。信达生物IBI 188是一种以CD47为靶点的重组全人源IgG4单克隆抗体，可增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，并促进T细胞的交叉激活。该产品正处于治疗初诊中高危骨髓增生异常综合征的临床研究中；天境生物来佐利单抗是自主研发的创新CD47单克隆抗体，其独特的抗原结合表位可阻断CD47与SIRPα的连接，并能够最大程度地减少与正常红细胞的结合，从而减少临床严重贫血的发生，且来佐利单抗无需预激给药。天境生物于2020年9月，将其CD47抗体lemzoparlimab以高达19.4亿美元的金额授权给了艾伯维。

华泰证券研究所大健康研究组负责人代雯认为，目前，CD47确实是全球市场上研究的最热的靶点之一。在研CD47相关产品主要分为CD47单抗和双抗、SIRPα融合蛋白、SIRPα抗体等。从整个的竞争格局上来看，国内企业天境生物、恒瑞医药、信达生物等均有布局。总体来看，由于CD47靶点在血液肿瘤上的效果更明确一些，而血液肿瘤海外市场比国内更广泛，本土药企寻求机会积极出海较具意义。

备受质疑的CD47安全性

有研究者认为，凭借相似的广谱抗肿瘤疗效，CD47药物一旦成功获批上市，其潜在市场规模或将比肩PD-1。但至于未来的方向在何处，是单抗、双抗亦或是融合蛋白、联合用药，仍然存有不确定性。特别是在2022年1月底，吉利德的magrolimab因为在临床中出现非预期严重不良反应而被FDA暂停了部分临床试验，使CD47靶点药物的安全性再度受到质疑。

不过，也有业内人士认为，这一不良反应可能更多还是和magrolimab本身的红细胞/血小板毒性相关，并不影响整个CD47靶点的前景，后续安全性更好的产品有望缩小与magrolimab在进度上的差距。吉利德方面也表示，目前尚未发现不良反应的明显趋势或新的安全信号。

代雯认为，此次吉利德之所以会暂停临床试验主要原因是，在临床试验的过程中出现了死亡的事件，且死亡案例不只一个。

同样在关注吉利德临床试验暂停原因的还有天境生物。据21世纪经济报道记者获悉，天境生物来佐利单抗是中国CD47临床进展最快的产品。作为针对传统CD47抗体的安全性问题，筛选靶向独特表位的抗体得到候选分子，来佐利单抗结合位点特殊，由于红细胞CD47的N50糖基化，导致来佐利单抗与红细胞结合更差，但是保留了对肿瘤位点的结合能力。来佐利单抗目前入组中外患者近180人，在当前的临床研究中表现出很好的安全性，TRAEs多为1-2级。安全性是来佐利单抗的差异化优势。

“CD47临床试验中是否会导致死亡，此次吉利德临床试验暂停是贫血造成的，还是通过血小板降低导致的，目前也有不同的说法，我们希望尽快得到最后FDA给我们比较正式的答复。 出现吉利德事件以后，我们也认真的要做一些更系统的加强措施，去找寻药物相关的毒性可能，包括如果出现毒性以后如何更快的解决。”朱秀轩博士表示，在血液肿瘤，特别是在髓系肿瘤领域，CD47要与阿扎胞苷这类药物进行合用，需要对安全性更为关注，只要把这个安全性能把握的更好，在策略上才方便进行下一步布局。

被叫停的CD47还有前景？

Magrolimab的部分临床暂停使得CD47靶点药物的安全性再度受到质疑。但业界认为这一不良反应并不影响整个CD47靶点的前景，后续安全性更好的产品有望缩小与magrolimab在进度上的差距。

北京协和医院血液内科主任医师李剑教授认为，骨髓增生异常综合征(MDS)和急性粒细胞白血病(AML)的PD-1通路效果都非常不好，也是基于此，CD47有着广阔的市场前景。一方面， MDS和AML临床需求最为迫切。眼下，骨髓瘤领域和淋巴瘤领域，单抗、CAR-T等创新疗法较多，但同时这一领域缺乏广谱性的领域，这也使得CD47在这一领域有其存在的必然性；另一方面，CD47疗效可观。从目前的疗效数据来看，CD47在AML和MDS单药效果较为突出，有效率达到了40%-50%，如此，CD47通路药物在AML和MDS中的治疗效果前期数据得到初步验证，但是最终药物是否验证成功有待进一步数据的读出。

“此外，副作用较小。贫血和血小板减少，对髓系肿瘤的患者来说并不是一个特别大的问题，这类患者在治疗前就有非常明显的贫血和血小板减少的存在，相对于淋巴瘤、实体瘤来说，这些病人本身的造血机能受到影响，所以副作用在这个领域并不是特别关键。” 李剑教授认为，结合以上三点，CD47目前在MDS和AML领域是最有前景，也是最值得去突袭的一个领域。CD47未来发展方向也仍然是联合治疗。

多项临床试验和真实世界研究表明，单独阻断PD-L1不足以应对肿瘤微环境的多重免疫逃逸机制，需要联合其他免疫检查点拮抗分子以提高患者的获益。而大多数在研的CD47靶向药物，无论是改变IgG亚型、改造Fc结构域去除杀伤效果、降低/去除红细胞结合能力，单药的疗效都还很局限甚至无效。因此，一直以来，业内多位专家指出，与PD-L1抑制剂联用是很自然的选择之一。考虑到生产成本、特异性、用药依从性和未来多药联用/序贯使用的可能性，长远来看直接开发双特异性抗体不失为一种高效的策略。

对于CD47通路药物未来市场空间，中金分析认为，AML/MDS是目前CD47靶向药物相对更确证的适应症，其空间约在157亿人民币。在非霍奇金淋巴瘤（NHL）等其它血液瘤是CD47探索的方向，目前已有初步疗效数据，未来联用治疗潜力尚需进一步数据验证。此外，实体瘤是CD47的终极目标，目前已有多款药物单药或联用策略在实体瘤中展现出疗效，CD47+PD-1的联用也在头颈鳞癌（HNSCC）等瘤种中展露疗效，当CD47靶向药物在实体瘤中得到概念验证后，预计CD47有望成为新一代重磅药物靶点。