21CC(cancercare)，我们关注与癌症相关的一切！21世纪新健康研究院创新资讯栏目——21CC肿瘤情报，梳理一周肿瘤资讯，全面聚焦癌症防治，早发现早诊断早治疗，与君健康同行。

一、 新药（新适应症／技术）获批

 ●传奇生物BCMACAR-T细胞疗法获欧盟附条件上市许可

5月26日，传奇生物正式宣布，欧盟委员会（EC）已授予CARVYKTI®（西达基奥仑赛，英文通用名CiltacabtageneAutoleucel，简称Cilta-cel）附条件上市许可，用于治疗既往接受过至少三种治疗，包括免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体，并且末次治疗出现疾病进展的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/RMM）成人患者。传奇生物与杨森公司于2017年12月签订了全球独家许可和合作协议，以开发和商业化Cilta-cel。

CARVYKTI®是一款具有两种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）单域抗体的嵌合抗原受体（CAR）T细胞免疫疗法。CAR-T疗法是个性化的治疗，以一次性输液的方式给药。

 ●O药治疗食管癌一线疗法获FDA批准

5月28日，百时美施贵宝（BMS）宣布，美国FDA批准两种基于重磅PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab，纳武利尤单抗）的治疗方案（Opdivo与含氟嘧啶和含铂化疗联用；Opdivo与抗CTLA-4抗体Yervoy联用）作为一线疗法，治疗晚期不可切除，或转移性食管鳞状细胞癌。

食管癌是全球导致癌症死亡的主要原因之一，而中国是食管癌多发的国家，患者数目和因食管癌去世的人数均接近世界总数的一半。中国的食管癌患者以鳞状细胞癌为主，约占患者总数的90%。许多食管癌患者在确诊时已为局部晚期或存在远处转移。

 ●IDH1抑制剂组合疗法治疗急性髓系白血病获FDA批准

5月25日，施维雅宣布，美国FDA已批准IDH1抑制剂Tibsovo（Ivosidenib）与阿扎胞苷联用，一线治疗携带IDH1突变的急性髓系白血病患者。这些患者年龄超过75岁，或者由于合并症无法接受强力诱导化疗。

Ivosidenib是一款口服选择性小分子IDH1抑制剂，最初由AgiosPharmaceuticals公司开发。它之前已获美国FDA批准作为单药治疗携带IDH1突变的复发/难治性AML成人患者，以及因年龄≥75岁或患有合并症而无法使用强力诱导化疗的初治IDH1突变AML成人患者。去年8月获得FDA批准治疗胆管癌。在中国，它在今年2月获得批准，于治疗携带IDH1突变的成人复发或难治性AML患者。

 ●罗氏ADC药物组合疗法获欧盟批准

近日，罗氏宣布，欧盟批准抗体偶联药物（ADC）Polivy（polatuzumabvedotin）与名为R-CHP的治疗方案联用，一线治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者。新闻稿指出，这是20多年来，首个让这一患者群体无进展生存期获得具有临床意义改善的治疗方案。

Polivy通过与肿瘤细胞上的CD79b特异性结合，递送抗癌药物杀死这些B细胞，并能够最小化对正常细胞的伤害。Polivy已经在全球60多个国家和地区获批，与苯达莫司汀或利妥昔单抗（rituximab，英文商品名为Rituxan）联用，以治疗复发性或难治性DLBCL患者。

二、研发／临床进展

 ●正大天晴/首药控股新一代ALK抑制剂递交上市申请

近日，CDE官网公示，正大天晴南京顺欣制药已经递交了TQ-B3139胶囊的上市申请，并获得受理。公开资料显示，TQ-B3139为新一代ALK抑制剂，由正大天晴与首药控股合作研发。该药已经于2019年开展3期临床，评价其对初治ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的安全性和有效性。

 ●君实润佳1类新药PI3K-α抑制剂在中国获批临床

近日，根据CDE官网最新公示，由君实润佳申报的1类新药RP903的临床试验申请已获得默示许可，拟用于PIK3CA突变的晚期恶性实体肿瘤。公开资料显示，RP903片（项目代号JS105）是润佳医药在研的一种口服小分子α特异性PI3K抑制剂，君实生物已通过合作获得了该项目全球范围内的50%权益。君实润佳由君实生物与润佳医药共同投资设立。

PI3K全称为磷脂酰肌醇-3-激酶，根据不同的结构和特定的底物可以分为不同的亚型，其中就包括PI3K-α。研究发现，PI3K信号通路的过度活跃与肿瘤的进展、肿瘤微血管密度的增加、癌细胞的趋化性和侵袭性增强有显著的相关性。据统计，约2%~5%的人类实体肿瘤中存在癌基因PIK3CA的突变。因此，PI3K信号通路被研究人员视为开发癌症治疗药物的关键靶点之一。

 ●Seagen公司HER2抑制剂组合疗法2期临床信息公布

5月24日，Seagen公司宣布，其口服HER2抑制剂Tukysa（tucatinib），与抗HER2单克隆抗体trastuzumab联用，在治疗HER2阳性转移性经治结直肠癌（mCRC）患者的关键性2期临床试验中获得积极顶线结果。这些试验数据将成为该公司向美国FDA递交补充新药申请（sNDA）的基础。

 ●亚盛医药公布多项临床进展

5月27日，亚盛医药宣布，七项入选2022美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的临床研究的摘要已于今日在ASCO官网公布。这七项研究涉及第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奥雷巴替尼（HQP1351）、Bcl-2抑制剂APG-2575、MDM2-p53抑制剂APG-115、ALK/ROS1/FAK抑制剂APG-2449和Bcl-2/Bcl-xL抑制剂APG-1252五个原研品种。其中奥雷巴替尼（HQP1351）在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药的琥珀酸脱氢酶缺陷型胃肠间质瘤（SDH-deficientGIST）患者中显示良好的抗肿瘤活性。

 ●恒瑞医药1类新药治疗前列腺癌Ⅲ期研究达到主要终点

5月24日，根据公告，恒瑞医药研发的SHR3680片联合雄激素剥夺疗法（ADT）对比标准治疗联合ADT治疗高瘤负荷的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的多中心、随机、对照Ⅲ期临床研究（研究编号：SHR-3680-Ⅲ-HSPC），由独立数据监察委员会（IDMC）判定主要研究终点总生存期（OS）的期中分析结果达到方案预设的优效标准。研究结果表明，SHR3680片可显著延长高瘤负荷的mHSPC患者的总生存期。SHR3680片用于治疗高瘤负荷的mHSPC已被国家药品监督管理局药品审评中心纳入突破性治疗品种名单，上市申请也已获得优先审评资格。

SHR3680是第二代AR抑制剂，相较于第一代AR抑制剂，具有更强的AR抑制作用，且无激动作用。经查询，2021年第二代AR抑制剂恩扎卢胺、阿帕他胺、达罗他胺全球销售额合计约为62.97亿美元。截至目前，SHR3680片相关项目累计已投入研发费用约35,634万元。

三、肿瘤投融资与合作

 ●华津医药完成千万美元pre-B轮融资

近日，广州华津医药科技有限公司完成千万美元级别pre-B轮融资，本轮融资由稳正资产领投，另有同学村创投、谢诺投资、华睿基金跟投。本轮融资款将主要用于原创性first-in-class溶瘤细菌产品的研发，推进全球首个肿瘤靶向氨基酸代谢通路调控溶瘤细菌生物制品SGN1的开发，加速其在全球范围临床管线进程。

华津医药由四位海外专家共同创建，致力于创新型生物抗肿瘤药物的开发，以满足全球恶性肿瘤治疗的市场需求。华津医药自主开发的SGN1(桑美威克®，SalMet-Vec®）是全球首个进入临床试验阶段的可精准靶向并快速溶解肿瘤的基因工程生物制品。

 ●肿瘤全病程智能管理平台海心智惠获B2轮融资

5月25日，国内肿瘤诊疗领域智能服务平台、肿瘤患者全病程管理服务商浙江海心智惠科技有限公司（简称海心智惠）宣布再获B2轮融资，由泰珑投资、厦门宝拓、正和本源追加投资，这也是泰珑投资在肿瘤领域的首个投资项目，探针资本担任独家财务顾问。

本次融资的资金将用于进一步加速团队的人才梯队建设，加速核心团队建设，引入更多行业内资深人才，不断完善肿瘤智能服务业务线建设，加强研发及商业化拓展。截至目前，海心智惠已跨越国内30+省份/自治区，覆盖600+合作科室，服务于数万名医生。注册患者数量呈爆发式增长，数十万患者主动在海心智惠平台上建立并实时更新自己的病程档案，用户活跃度呈几何级提升。

 ●放射性治疗公司辐联医药完成近2.5亿元A轮融资

5月26日，放射性治疗解决方案提供商辐联医药宣布完成近2.5亿人民币A轮融资，本轮融资由红杉中国领投，楹联健康基金、佳辰资本、辰德资本和昆仑资本跟投。本轮融资资金将用于推进其放射性药物肿瘤产品管线和放射性医用同位素生产平台的开发。

辐联医药是国际化放射性治疗公司，总部位于上海，业务遍及欧洲，专注于打造放射性配体生产、研究、开发和商业化的全产业链。辐联的药物发现平台包含单域抗体，多肽及核素连接子。此外，公司将候选化合物治疗和诊断核素相匹配，得到的药代药动数据可以有效指导临床病人的筛选。

四、21CC一周观点

 ●专访王杰军教授：“忍痛”不是英雄气概，肿瘤疼痛也是病

近日，国家卫生健康委员会肿瘤合理用药专家委员会副主任委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤支持与康复治疗专家委员会主任委员王杰军教授向21世纪经济报道记者指出，很多人都认为，肿瘤到了晚期了才会有疼痛，其实疼痛并非是肿瘤晚期的表现，即使早期阶段也可能出现。

根据国家卫健委修订的《癌症疼痛诊疗规范（2018年版）》，初诊癌症患者的疼痛发生率约为25%，而晚期癌症患者的疼痛发生率可达60％-80％，其中1/3的患者为重度疼痛。疼痛如果不能得到及时的治疗，对患者的生理、心理和精神健康都可能产生影响。

王杰军表示，癌痛治疗应该是多学科的。除了药物，可能还需要抗肿瘤的微创治疗、心理治疗甚至营养治疗等。

王杰军进一步指出，针对其他的慢性痛，在不断地出现一些新药物，但遗憾的是，适用于疼痛治疗的新药物并不多。目前国际上的一个发展方向是非成瘾药物。例如，辉瑞（Pfizer）与礼来（EliLilly）联合推出的一种抑制神经生长因子的单克隆抗体tanezumab，有助于缓解慢性腰背痛。2019年2月公布的评估tanezumab治疗中度至重度慢性下腰痛（CLBP）的III期临床数据显示，tanezumab治疗慢性下腰痛的效果良好。在国内已经有三款药物开始做临床试验，希望未来能够在中国上市，为慢性痛患者提供更好的治疗。其他非成瘾药物，包括5-HT1受体拮抗剂、Na1.8通道阻滞剂、生长抑素受体4等都即将在中国开始临床试验。

 ●从“鸡肋”到逆袭“爆红”：冲上热搜的“空气炸锅”真的致癌？

因为“炸”的属性，“空气炸锅致癌”的话题也不断。5月24日，“专家不建议多用空气炸锅”冲上了热搜第一。不久前，有文章称有“医生”和“科研专家”将患上肝癌归结于食物中的丙烯酰胺，并把空气炸锅作为产生丙烯酰胺的罪魁祸首，直接断定“空气炸锅会比正常油炸食物多产生一种致癌物”。

丙烯酰胺已被世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）列为2A类致癌物，这类致癌物主要是基于实验动物的致癌性数据，但是它对人体很可能也是致癌的。在动物实验中，能够影响生理指标的最小剂量是每天每公斤体重几百微克。而根据国外的多项调查数据，一般人从食物中摄入的丙烯酰胺大致在每天每公斤体重1微克的量级。

美的有关负责人此前在接受媒体采访时也表示，目前世界各国均无任何针对烹饪器具或食品的丙烯酰胺含量标准，世界卫生组织国际癌症研究机构将该物质列为2A级致癌物，即尚未有充足证据表明丙烯酰胺可对人类致癌，日常生活所接触的65℃以上热饮、红肉(猪牛羊生肉)等中也有同属此级别的“致癌物”，因此“空气炸锅烘烤食物会导致致癌物超标”“用空气炸锅会致癌”的说法是缺乏事实依据的。

五、其他

 ●国家药监局器审中心发布《肺结节CT图像辅助检测软件注册审查指导原则》

5月26日，国家药监局器审中心网站发布肺结节CT图像辅助检测软件注册审查指导原则。该指导原则适用于肺结节CT图像辅助检测软件的产品注册。按现行《医疗器械分类目录》，该类产品分类编码为21-04-02，管理类别为三类。设备中所含肺结节CT图像辅助检测功能也适用于本指导原则。采用非人工智能算法的肺结节CT图像辅助检测软件可参照本指导原则执行。

六、肿瘤知识点－热门靶点解析

BET

1. 靶点机制 

含溴结构域和额外终端域家族蛋白(bromo and extra terminal，BET)属于bromodomain 蛋白家族(溴区结构域，BRDs)中的第二类，在多种肿瘤中BET 蛋白表达上调，其与细胞生长、增殖分化、凋亡坏死等多种生物学过程相关，进而参与调控肿瘤发生发展的过程。BRDs 是一类进化上高度保守的蛋白质功能结构域，能够识别并结合组蛋白尾部的乙酰化赖氨酸残基，招募染色质调节相关蛋白、转录因子、染色质重塑因子等，从而在调控基因转录和染色质重塑中发挥重要作用，是重要的表观遗传“阅读器”。BRDs 包含8 个亚家族，BET 是其中研究最多的。人体BET 家族由BRD2、BRD3、BRD4、BRDT组成。BET 蛋白含有2 个在序列上高度保守的BRD 结构域，分别处于其N 端和C 端。研究显示，BET 蛋白与组蛋白的乙酰化赖氨酸结合，从而控制C-MYC、PIM1 和BCL-2 等促生长、抗凋亡靶基因的转录。

BET家族在人体组织广泛表达，参与肥胖、肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病(COPD) 及癫痫等众多疾病的发生和发展。例如，B 细胞淋巴瘤中BRD2 过度表达，中线癌发病与BRD3/BRD4 的BRD 编码区和NUT 基因染色质易位形成BRD-NUT 融合基因相关。在造血系统肿瘤包括急性髓细胞性白血病(acute myeloid leukemia，AML)、Burkitt淋巴瘤、多发性骨髓瘤及B 细胞急性淋巴性白血病的模型中，通过干扰BRD4 可以抑制MYC 表达等。BET 抑制剂能通过特异性抑制BET 家族蛋白的功能，调控上述恶性肿瘤相关基因的转录表达，最终抑制肿瘤生长，BRDs 已成为抗肿瘤药物研发的可能靶点之一。除此之外，该类小分子抑制剂还具有抗炎、治疗心血管疾病等作用。

2. 临床研究申报概况

目前，全球范围内尚无BET 抑制剂获得批准上市，国内、外抗肿瘤BET 抑制剂研发均处于早期临床研究阶段(I/II期)。国内布局BET 靶点的药企有贝达药业BPI-23314 片，2019 年3 月进入中国临床I期，是国内最早投入BET 研发的企业。另外，还有文达医药公司(NHWD-870 HCI 片)、加科思公司(JAB-8263 片)、和恒翼生物公司(ZEN003694)也布局了该药。

目前来看，国内这四家药企的研发进展不相上下，共4 项临床研究在国内进行中，其中1 项为II期国际多中心研究，即ZEN003694 联合恩扎卢胺对照恩扎卢胺单药治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者的随机IIb 期研究;还有3 项为I期或I/II 期研究，包括NHWD-870 HCI 片在晚期实体瘤或淋巴瘤患者中的I期临床研究;评价JAB-8263 在晚期恶性肿瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学特征和抗肿瘤活性的多中心、开放、I/IIa 期临床研究;评价口服BPI-23314 片在复发/难治性急性髓系白血病患者中单次和连续给药的安全性、耐受性和药代动力学的I期研究。

3. 简评

BET蛋白通过调控细胞周期、增殖分化、凋亡自噬等生物学过程，在肿瘤的发生、发展中起着重要作用，其与肿瘤发生发展中的信号传导通路的关系，使以BET 蛋白为靶点的抑制剂是当前抗肿瘤药物临床研究的探索方向之一，并且已经取得一些进展，但BET 抑制剂临床有效率远低于临床前实验和预期数据，主要原因可能是缺乏可筛选的分子标志物。此外，小分子抑制剂的先天耐药也是个不可忽视的问题，同时缺乏靶点的高度选择性使得单药治疗的疗效未有体现。临床前研究显示，Wnt与Hedgehog 信号通路的激活、抗凋亡蛋白的表达、RAS–RAF–MAPK 信号通路的激活、PIK3CA 的高表达等，都是BET 抑制剂耐药的因素。目前，在探索与激酶抑制剂、BCL-2 家族蛋白调节剂、PARP 抑制剂和免疫治疗等药物联用，以克服耐药，相关研究已经开展。BET 抑制剂的特异性、耐药及毒副作用等问题需要努力解决，抗肿瘤的确切机制也需进一步探索。因此，BET 抑制剂的研发尚处于临床早期阶段，需要更多的临床数据支持靶向BET 蛋白的抗肿瘤潜力。

(审校:北京大学肿瘤医院张小田)