21CC丨细胞外囊泡肿瘤治疗潮涌 产业化国际竞赛一触即发

2021年12月15日 20:31   21世纪经济报道 21财经APP   武瑛港
细胞外囊泡(extracellularvesicles,EVs)用于肿瘤治疗渐成风口,国内多家企业领跑新蓝海。

21世纪经济报道记者 武瑛港 北京报道 日前,科创板企业科兴生物制药股份有限公司(以下简称“科兴制药”)发布公告称,其全资子公司深圳科兴药业有限公司与东南大学签署《关于共建细胞外囊泡递药技术产业化联合创新实验室的合作协议书》,双方拟联合共建“东南大学—科兴制药细胞外囊泡递药技术产业化联合创新实验室”,在细胞外囊泡递药技术产业化的研究开发、产学研联合、高新技术成果转化、人才培养等方面开展全方位、多层次的合作。

事实上,近两年来,将细胞外囊泡作为肿瘤治疗中的递药载体的研究及产业化逐渐在国内外兴起。“细胞外囊泡是未来最具潜力的递送系统之一。”平安证券分析师叶寅指出,细胞外囊泡作为一种天然药物递送体系在近年来持续受到科研人员的关注。

“相比于外泌体载药目前大多数产品仍处于早期临床,微囊泡载药用于治疗肿瘤的产业化相对靠前。”12月14日,上海一券商投行人士王俊向21世纪经济报道记者表示,从目前的情况来看,在市场准入路径上,EVs通过生物制剂剂型的药品开展临床研究,也有科学家通过医疗新技术路径完成临床转化,在国际EVs学科领域展开竞逐,特别是在微囊泡赛道上,中国科学家的临床转化成果和转化速度更快一些。

外泌体多点开花

当前,传统的给药方式包括合成脂质纳米颗粒和病毒载体,目前它们分别被用于BioNTech/Pfizer和Oxford/Astrazeneca的COVID-19疫苗,以及许多蛋白质、RNA和基因疗法。

但同时,这两类载药方式因其在到达身体区域和组织内细胞数量上均存在局限性,且有几率触发免疫应答,因此近年来科学家们仍在寻找更好的载药工具。在这一背景之下,EVs用于载药逐渐引起业界关注。

所谓EVs是由细胞释放的各种具有膜结构的囊泡的统称,作为细胞本身重要的通讯手段,EVs通过在邻近细胞间运送核酸及蛋白质来协助完成细胞间的交流活动,因此与现有的载药体系相比,细胞外囊泡天然具有能够逃避吞噬作用、延长药剂体内半衰期以及降低免疫原性的属性。

根据起源细胞不同、大小和组成异质性,EVs主要分为外泌体(Exosomes)、微囊泡(Microvesicles)、凋亡小体(Apoptoticbody)和肿瘤小泡(Largeoncosomes)。其中,适合作为药物递送载体的主要是外泌体和微囊泡。

叶寅分析称,EVs的挑战主要在于工艺开发方面。但由于EVs属于生物制剂,因此其活性物质较为复杂,面临着一定程度的内在生物变异,可能导致不同批次间产品的异质性,对于开发工艺的挑战难度较大。此外,EVs目前生产和发挥作用的机制也尚未明确,因此对其成药性和体内分布仍然有待进一步研究,目前仍然处于探索阶段。

近两年来,外泌体领域的初创企业数量和规模不断增长,全球有近50家企业展开角逐,集中布局在肿瘤、脑部疾病、疫苗开发、基因治疗/罕见病四大领域。

而在肿瘤治疗上的应用则占据了近三成。肿瘤外泌体作为肿瘤细胞与其微环境相互作用的重要介质会携带来自肿瘤细胞的抗原,这些抗原能够被树突细胞捕获并继续传递,激活靶向该癌症的免疫细胞。因此,可通过这一思路进行肿瘤的免疫治疗。

公开资料显示,在国际上,外泌体治疗企业Codiak BioSciences已在纳斯达克上市,2款针对肿瘤开发的产品都已进入临床I期;由于看重外泌体在药物递送上的潜力,包括罗氏、武田、礼来在内的多家制药巨头纷纷进场布局。

而这一热潮正逐步刮至国内。根据上述公告,科兴制药称,外泌体可有效递送核酸、蛋白质、小分子等多种药物分子,实现高靶向性,达到较好的疗效。本次合作将推动国内外泌体载药技术向产业化的发展,联创实验室将获得稳定可靠的商业化规模的生产工艺和质量控制方法,并开发外泌体载药-递送-释放技术。

今年7月,2017年成立的外泌体公司恩泽康泰宣布完成近亿元A轮融资。由隆门资本领投,泰煜投资、火山石投资跟投。恩泽康泰称,融资所得将主要用于公司外泌体治疗中试车间的建设、临床前系列产品研发以及外泌体工程化改造技术平台搭建。

载药囊泡另辟蹊径

在外泌体应用于肿瘤治疗加速的同时,微囊泡载药的产业化应用则依靠着国内科学家们持续发力,通过“医疗新技术模式”的创新完成了一种产业化的新尝试。

早在2009年,中国医学科学院基础医学研究所副所长、中国免疫学会副理事长黄波教授团队就率先开展载药囊泡在肿瘤治疗中的研究,通过将化疗药物包裹于肿瘤细胞所释放的囊泡,证明了载药囊泡能够高效杀伤肿瘤细胞。

此后,该项技术临床试验项目陆续上马。公开资料显示,自2011年起,载药囊泡技术治疗晚期肺癌恶性胸水的临床应用在全国83家医院开展临床试验。涵盖华中科技大学同济医学院附属协和医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、中国医学科学院肿瘤医院、北京协和医院、天津市肿瘤医院、中南大学湘雅二医院、郑州大学第一附属医院等。

其中一项临床研究数据显示,晚期肺癌恶性胸水患者中位总生存期较常规化疗延长超30%,客观缓解率达90.91%,而常规化疗这一数值仅为30%-40%。

基于以上临床试验,黄波团队随后提出,采用载药囊泡治疗梗阻性胆管癌的构想,并于2014年起与天津市南开医院合作,开展载药囊泡治疗胆管癌的临床试验。2020年,黄波教授团队在Nature Biomedical Engineering发表了开展治疗肝外胆管癌引起胆道梗阻的一项临床研究。研究结果显示,参与研究的20位患者中,5位患者的胆道梗阻得到缓解,缓解率达到25%,而此前,胆道恶性梗阻被视为基本没有有效治疗方法的恶性疾病。

在一篇细胞外囊泡的相关学术文章中,浙江大学医学院教授蔡志坚针对黄波团队在肝外胆管癌引起胆道梗阻以及肺癌胸水治疗上的应用取得的效果表示:“这些报道充分表明,外泌体作为治疗性药物输送载体不仅表现出了理想的治疗效果,还有着令人满意的生物安全性。”

9月25日,“肿瘤细胞微颗粒介导靶向生物化疗技术(即载药囊泡技术)研发及晚期肺癌临床应用”获“2021年中国医院协会医院科技创新奖”一等奖。

彼时,项目牵头专家、武汉协和医院金阳教授指出:“载药微颗粒是一种新型载药体系,应用范围广泛,对肿瘤、发育性疾病及自身免疫性疾病等多种临床适应证具有很好的应用前景。相信随着这项技术的产业化进程加速,中国原研肿瘤治疗将迎来崭新突破。”

随着这项技术在多个适应症上的应用得到印证,其产业化进程也明显提速,目前已通过医疗新技术模式完成临床转化。从2019年至今,该技术已先后在河南省肿瘤医院、山东齐鲁医院、湖北省肿瘤医院、安徽医科大学附属第二医院开展上市应用。

“不过,针对这一疗法,也需要进一步扩大样本量,”王俊也表示,在EVs领域的开发中,临床应用级别的载药体系是最大的难点,目前来看,外泌体企业大都围绕这一难点在发力,而微囊泡企业完成了初步工程化应用体系,随着未来适应症扩充和市场应用人群增加,持续扩充样本量,完善技术生产质控体系,能有助于中国EVs产业快速抢占市场,在中国生物医药的源头创新领域实现历史性的突破。

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