21世纪经济报道记者 季媛媛 上海报道  作为认知症最常见的类型，阿尔茨海默病(AD)的早期迹象往往是近期记忆丢失，疾病不仅会逐步侵蚀患者的记忆能力，还会损害患者的认知能力、沟通能力和自理能力，给患者、家庭乃至社会带来沉重的经济和精神负担。

根据国际医学期刊《柳叶刀·公共卫生》数据表明，我国60岁及以上老年人中阿尔茨海默病患者983万人，数量居全球之首，约占我国总人口的1%。此外，我国阿尔茨海默病发病率也呈现递增趋势。据全球流行病学统计以及我国部分地区的流行病学统计推测，中国阿尔茨海默病发病率每5年增加1倍，预计到2030年阿尔茨海默病患者将达到3000万。

庞大的患者群体也带来了巨大的用药市场需求。公开数据显示，2020年全球阿尔茨海默病药市场规模达到了230亿元，预计2026年将达到257亿元，年复合增长率为1.5%。这一市场规模也使得不少药企加速布局这一市场。

近日，由卫材/渤健联合研发的AD新药Lecanemab（商品名：Leqembi）获FDA完全批准，成为2003年来首获FDA完全批准的阿尔兹海默病新药。随后，7月17日，礼来制药公布了TRAILBLAZER-ALZ 2的3期临床研究的完整结果，结果显示donanemab显著减缓了早期症状性阿尔茨海默病患者的认知和功能的下降。这些数据在2023年阿尔茨海默病协会国际会议 (AAIC) 上发布，并同时发表于《JAMA》 。

在业内人士看来，礼来donanemab将成为卫材/渤健联合研发的Lecanemab有力竞争者，AD药物治疗市场将迎突破。

礼来此前宣布，donanemab 3期临床研究达到了主要终点以及所有认知和功能次要终点。礼来上季度已完成了向FDA递交上市申请，预计将在今年底得到反馈。此外，根据官方披露，礼来目前正在向全球其他监管机构提交申请，大部分将在年底前完成。

中外药企竞逐AD药物市场

在过去的15年里，该领域取得了重大进展，AD诊断已从基于症状和体征的综合征，转变为基于疾病病理特征的生物标志物构建：β淀粉样蛋白沉积、病理性tau蛋白和神经变性。此外，也已经确定了散发性AD的许多遗传风险因素，从而能够进一步了解该疾病的分子基础。

另外，从目前市场格局来看，阿尔茨海默病的治疗手段主要分药物治疗和非药物治疗两类。药物治疗包括改善认知症状治疗和控制精神行为症状治疗。国内已上市用于改善认知症状的药物包括胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、利斯的明(卡巴拉汀)、加兰他敏、石杉碱甲）、N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl- D-aspartate,NMDA)受体拮抗剂(盐酸美金刚)、银杏叶提取物片及甘露特钠胶囊(GV-971)。精神行为症状治疗药物主要包括非典型抗精神病药和5-羟色胺类药。其中，多奈哌齐、利斯的明、石杉碱甲、银杏叶提取物片、盐酸美金刚已纳入医保范围。

在临床药物试验及非药物试验方面，近年来抗AB、靶向Tau蛋白、神经保护疗法、抗氧化、抗炎、金属离子螯合治疗、降糖药物、降脂药物、雌激素和中医药治疗等在阿尔茨海默病治疗中仍处于研究、探索阶段。非药物治疗方法主要包括认知干预、运动疗法和物理治疗等。

然而，AD药物的研发仍具有许多难点，使得其失败率很高：99%的试验显示药物-安慰剂没有差异。这种低成功率阻碍了对AD药物开发的投资热情，并延迟了新治疗方法的可及性。

但研发并非易事，由于对阿尔茨海默病的发病机制还不是很清晰，该疾病存在较多假说，但没有一个假设是被完全证实，这也使得研发之路遭遇诸多难题。根据美国药物生产与研发协会数据显示，全球累计在阿尔兹海默病上的研发投入超过6000亿美元，失败的临床药物超过300种，失败率超过99%。

公开资料显示，2012年，强生/辉瑞的单抗药物bapineuzumab在III期临床惨遭失败；2014年，罗氏的gantenerumab的III期临床宣告失败；2016年，新加坡生物技术公司TauRx的LMTX宣布III期临床试验未能改善患者的认知功能宣告失败；2017年，默沙东宣布停止开发BACE抑制剂药物verubecestat；2018年，强生宣布其终止了BACE抑制剂atabecestat II/III期临床试验等。

有临床专家对21世纪经济报道指出，目前阿尔茨海默病的临床治疗目标，目前市场主流治疗药物有不同的类型，主要是通过不同的机制控制疾病的症状、延缓疾病进展、改善患者生活质量为主。近20多年来，美国食品药品监督管理局批准的阿尔茨海默症药物，只能控制或者改善认知功能症状，并不能够阻止病情的进一步发展。

“虽然科研领域和制药行业在治疗阿尔茨海默病方面投入了大量人力、财力和精力，但是绝大部分的临床研究都以失败告终。绝大部分的新药基本上就停留在临床的一期和二期，很少的药物能够进入到三期的大规模人群试验阶段。”上述临床专家说。

也是在此僵局之下，FDA宣布，完全批准卫材/渤健联合开发阿尔茨海默病新药lecanemab（仑卡奈单抗）上市。这也是20年来首款获得FDA完全批准的阿尔茨海默病新药。

仑卡奈单抗属于β淀粉样蛋白（Aβ）药物，Aβ的生成和清除失衡被普遍认为与阿兹尔海默病进展相关。今年1月，基于IIb期概念验证性临床试验结果，FDA根据加速审评通道认定批准仑卡奈单抗用于AD治疗。据美国媒体报道，仑卡奈单抗的年治疗费用在2.65万美元，比此前FDA加速批准同为抗Aβ药物的阿杜那单抗便宜了约52%。

在中国，卫材于2022年10月向国家药品监督管理局提交仑卡奈单抗的上市申请。2023年2月28日，卫材中国宣布，该药被国家药品监督管理局纳入优先审评和批准程序，预计将缩短审评时间。

疗效竞争谁更胜一筹？

IQVIA数据显示，截至2022年1月25日，172项AD临床试验中有143种药物。覆盖管线包括31种药物在47项III期试验中，82种药物在94项II期试验中，30种药物在31项一期试验中。DMT占试验药物总数的83.2%；对症改善认知治疗占9.8%；治疗神经精神症状的药物占6.9%。

AD药物的研发仍具有许多难点，使得其失败率很高，99%的试验显示药物-安慰剂没有差异。这种低成功率阻碍了对AD药物开发的投资热情，并延迟了新治疗方法的可及性。在业内人士看来，AD药物研发失败的原因是多方面的，其中最核心的因素是学界仍然未能充分理解AD病理生理和药物作用机制，缺乏真正有效的分子筛选进入临床。对AD发病机制、疾病的多因素病因和复杂的病理生理学、AD缓慢进展的性质以及老年人群中发生的高水平合并症的研究不足也制约了药物研发的脚步。

此前，在AD药物市场，尽管顶着近20年来首个被FDA批准上市的“神药”光环，但渤健阿尔茨海默病治疗药物Aduhelm (aducanumab) 自上市以来却是一波三折，争议不断。特别是2021年下半年以来，Aduhelm就先后遭遇了重要市场上市受挫、限制使用、销售业绩惨淡、销售团队解散等一系列负面影响。

而此次仑卡奈单抗似乎想要“一雪前耻”，凭借扎实的数据支撑，少了许多争议。根据卫材/渤健披露，此次支持仑卡奈单抗完全获批的临床试验研究是在1795名因早期阿尔茨海默病引起的轻度痴呆等症状的患者中，评估了该药物。经过18个月的治疗后，结果显示，与安慰剂相比，根据用于评估痴呆症状的量表判定，接受仑卡奈单抗治疗的患者的认知和记忆功能下降的速度减慢了27%。

从数据来看，礼来donanemab也毫不逊色。根据礼来方面披露的数据，在tau蛋白中低水平的受试者 (n=1182) 中，使用donanemab治疗显著减缓35%的iADRS下降和36%的CDR-SB下降。在所有淀粉样蛋白阳性的早期症状性阿尔茨海默病的受试者 (n=1736) 中，donanemab显著减缓22%的iADRS下降和29%的CDR-SB下降。AAIC上提供的其他数据也强有力地证明了，无论受试者疾病的基线临床或病理阶段如何，与安慰剂相比，使用donanemab治疗都能带来认知和功能获益。

具体而言，在患有轻度认知障碍的受试者中，donanemab使iADRS的下降减慢了60%，CDR-SB的下降减慢了46%；在75岁以下的受试者中，donenamab使iADRS 的下降减缓了48%，CDR-SB的下降减缓了45%；在75岁或以上的受试者中，donanemab使iADRS的下降减缓了25%，CDR-SB的下降减缓了29%。

“这些结果表明，阿尔茨海默病的早期诊断和治疗可能会带来更大的临床获益。”印第安纳大学医学院阿尔茨海默病研究副院长、特聘教授，神经病学、放射学、医学和分子遗传学教授Liana Apostolova博士表示：“TRAILBLAZER-ALZ 2试验过程中疾病进展的延迟意义重大，这将使人们有更多时间去做对他们有意义的事情。”

另外，在所有受试者中，使用donanemab治疗18个月时淀粉样斑块平均减少了84%，而安慰剂组仅减少了1%。一旦达到预先定义的淀粉样斑块清除标准，受试者就能够停止使用donanemab。大约一半的donanemab受试者在12个月时达到了这一阈值，大约每10名参与者中有7人在18个月时达到了该阈值。

在tau蛋白中低水平受试者的疾病早期病理阶段，47%的使用donanemab治疗的受试者在CDR-SB评估中一年内没有进展，而安慰剂组为29%。在为期18个月的试验中，接受donanemab治疗的受试者进展到下一个疾病临床阶段的风险也降低了39%。这种进展延迟意味着，与安慰剂组相比，接受donanemab 治疗的受试者平均需要额外7.5个月的时间才能达到CDR-SB 组认知和功能下降的相同水平。

不得不说，AD是亟待攻克的大山，目前其实也有不少跨国巨头都在加速有策略的药物开发计划，增加成功的可能性，降低与AD药物开发相关的风险，致力使有效的新疗法更快惠及广大的AD患者。至于在AD药物赛道，礼来能否加速上市获得更好的市场表现，也需时间验证。